розділ 2.2), надає нові можливості для молекулярного дизайну N,S-вмісних гетероциклів. Можна очікувати, що вони будуть добрими реагентами для циклізацій. Зазначимо, однак, що вплив замісника (у цьому випадку - бензильна група) може значно впливати на реакційну здатність подібних сполук [5, 9]. Наявність бензильної групи, крім того, може сприяти відщепленню HSCN, і тіоціанатогрупа в такому випадку не візьме участі в циклізації.
Варто зазначити, що очікувати успішних циклізацій нових типів ?-тіоціанатокетонів за відомими схемами a priori не доводиться. Добре відомо [13], що навіть найпростіші циклізації (наприклад, під дією HCl у воді чи органічному розчиннику) мають обмеження; інколи тіазоли взагалі не утворюються.
Взаємодія сполук 7 з амінами очікувано мала би приводити до 2-амінотіазолів. Ми з'ясували, що циклізація тіоціанатокетонів 7 ароматичними амінами з утворення 2-ариламінотіазолів ускладнюється побічними процесами і осмоленням:
Цю реакцію проводили в спиртовому середовищі при кип'ятінні. Проте наявність води в середовищі та утворення її під час реакції призводить до гідролізу. Основним продуктом реакції виявився 2-тіазолідинон. Той самий 2-тіазолідинон 49 препаративно ми одержали при гідролізі ?-тіоціанатокетону у хлороводневій кислоті.
Краще тіазольний цикл замикається при дії аміаку, джерелом якого у наших дослідах слугував тіоціанат амонію. Реакція відбувається при нагріванні реагентів у спирті:
Проте і в цьому випадку вихід 2-аміно-5-(2,5-дихлорбензил)-4-метилтіазолу (спектр ЯМР 1Н - рис. А.19) доволі низький - 27%.
Безумовну синтетичну привабливість має спосіб замикання тіазольного циклу за участю аміногрупи, яка знаходиться в ароматичному чи гетероциклічному ядрі, а у сусідньому (орто-) положенні є естерна група (див. літогляд). Якщо у таких реакціях тіазольний цикл замикається, то стає можливою наступна циклізація з утворенням піримідинового циклу. Ми випробували таку схему, дослідивши взаємодію ?-тіоціанатокетонів 7 з метилантранілатом і встановили, що реакція не йде. Але введення у бензольне кільце ще однієї естерної групи (діетил 3-амінофталат) дало змогу утворити тіазольний, а далі і піримідиновий цикл в тих самих умовах, тобто провести тандемну циклізацію з формуванням тіазолохіназолінової системи; утворюється 2-(2,5-дихлорофенілметил)-3-метил-5-оксо-5H-тіазоло-[2,3-b]хіназолін-6-карбонова кислота 51. Реакцію проводили при тривалому кип'ятінні еквівалентних кількостей компонентів в абсолютному етанолі, насиченому HCl. Зазначимо, що в цих умовах проходить гідроліз естерної групи - утворюється кислота 51.
У такій схемі ми дослідили також взаємодію ?-тіоціанатокетонів 7 з амінотіофенами Ґевальда - 4,5-заміщеними етиловими естерами 2-амінотіофен-3-карбонової кислоти, які одержано взаємодiєю кетонів (циклогексанону, 4-метилциклогексанону, циклопентанону, метилетилкетону) з цiаноцтовим естером i сiркою [166].
Тандемна гетероциклізація при застосуванні цих реагентів приводить до утворення похідних тіазолотієнопіримідинів 52а-і (табл. 3.3.16, 3.3.17, рис. А.20).
Реакція проходить як приєднання аміногрупи до C?N-зв'язку тіоціанатної групи з наступним утворенням тіазольного циклу. Сполука 53 (табл. 3.3.16, 3.3.17, рис. А.21), яка є інтермедіатом, була виділена, що підтверджує проходження реакції через цю стадію. Утворенню 3-заміщеного тіазол-2-іміну 53 (а не 2-R-амінотіазолу), вочевидь, сприяють значна різниця в нуклеофільності двох атомів нітрогену в інтермедіаті (ізотіосечовині) та сильнокисле середовище (протонування атома нітрогену в N=H-групі). Сполука 53 в умовах реакції в результаті внутрішньомолекулярної гетероциклізації утворює відповідне похідне піримідину 52г:
Методом рентгеноструктурного аналізу встановлено будову сполуки 52з - (6,7,8,9-тетрагідро-8-метил-2-[(3-трифлуорометилфеніл)метил]-5H-бензо[4,5]тієно[3,2-e]тіазоло[3,2-a]-піримідин-5-ону (R1 = 3-CF3; R2 + R3 = -CH2CH2CH(CH3)CH2-; рис. 3.1, додаток Б) і з'ясовано, що утворюється саме ангулярний, а не лінійний ізомер 52.
Рис. 3.1. Будова сполуки 52з за даними рентгеноструктурного аналізу.
Таким чином ми одержали ряд важкодоступних іншими методами [11, 167, 168] похідних тієно[2,3-d]тіазоло[3,2-a]піримідинів. Водночас сполуки такого типу знайшли практичне застосування в медичній практиці [11, 167, 169, 170] і є перспективними для дослідження на біологічну активність.
Ми дослідили взаємодію сполук 7 з тіосечовиною і з'ясували, що в кислому середовищі відбувається приєднання меркаптогрупи (тіольної форми тіосечовини) до С?N-звязку тіоціанатної групи, і далі - циклізація за участю карбонільної групи. Так формується тіазольний цикл, у другому положенні якого внаслідок гідролізу виникає меркаптогрупа (сполуки 54а-з, табл. 3.3.18 і 3.3.19, рис. А.22) [100].
Сполукам 45 та 54, властива таутомерія:
Виходячи з даних ЯМР Н1 спектроскопії тіонна форма (принаймі в апротонних розчинниках) переважає, на що вказує сигнал NH групи при ? ~ 12.8 м.ч.
Меркаптотіазоли, як вже зазначалось, є важливим класом похідних тіазолу. Як і у випадку сполук 45а-д, алкілювали 5-R-бензил-4-метил-2-меркаптотіазоли 54а-з хлорацетамідами. Для цього застосовували отримані нами сполуки, описані вище: N1-[5-R-бензил-2-бромо-4-тіазоліл] хлорацетаміди 21б,-д,-е та N1-(5-R1-бензил-2-тіазоліл)хлороацет-аміди 33г, з. Синтезовані таким способом сполуки 55а-г, 56а-е (табл. 3.3.10-3.3.13; рис. А.23) містять два різні 5-(R-бензил)тіазольні угруповання, кожен з яких сформований циклоконденсацією того чи іншого продукту реакції Меєрвейна. Бензильні замісники у п'ятому положенні тіазольного циклу - "ексклюзивний" результат застосування цих реагентів у хімії тіазолу. Меркаптотіазоли 54 гладко алкілюються також N-(4-метилфеніл)хлорацетамідом (сполуки 57а-в, (табл. 3.3.14, 3.3.15)). Реакція відбувається при кип'ятінні суміші еквімолярних кількостей меркаптотіазолу, хлорацетаміду та триетиламіну в етанолі протягом 3 год.
Таблиця 3.3.16
Виходи