РОЗДІЛ 2
СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 2-ГІДРОКСІОКСАНІЛОВОЇ КИСЛОТИ
Головним завданням фармацевтичної хімії у незалежній Україні є створення оригінальних лікарських засобів для лікування найбільш поширених захворювань. Загальною вимогою до потенціальних лікарських субстанцій є низька токсичність і, крім того, простота отримання, що в свою чергу сприятливо відіб'ється на вартості лікарського препарату.
Аміди щавлевої кислоти (похідні оксамінових та оксанілових кислот) привертають увагу вчених як можливі біологічно активні речовини, що можуть знайти застосування в медичній практиці. Зокрема, 4-етил-2-хлоретиламінооксанілова кислота вважається перспективною субстанцією завдяки здатності захищати щурів від карциноми [131], встановлено посилення протиракових властивостей платинового блакитного в комплексі з оксаміновою кислотою [132]. Синтез заміщених феноксифенілоксамінових кислот, що здатні знижувати рівень холестерину, як в дослідах in vivo, так і на тваринах, виявляючи крім цього кардіоваскулярний ефект, описано американськими вченими [133], антиоксидантні властивості притаманні щавлевій та щавлевооцтовій кислоті, що може запобігати потемнінню продуктів харчування [134]. Вважають, що саме комплекс речовин рослин роду Діоскорея, що складається с поліфенольних сполук та органічних кислот, в тому числі, щавлевої, забезпечує виявлення антиоксидантних властивостей [135]. Високу анальгетичну активність на формаліновому тесті продемонстрували нові похідні індол-2-карбоксаміду ?136?. Встановлено вплив деяких заміщених оксамідів на рівень 5-гідрокситриптаміну, який приймає участь у механізмі дії антидепресантів ?137?.
Циклічні оксаміди вважаються перспективними агентами для лікування СНІДу ?138,139?. Фармакологічну активність амідованих похідних щавлевої кислоти пов'язують, крім того, з їх здатністю впливати на метаболізм різних ксенобіотиків ?140?.
Останні дослідження вчених також доводять, що окиснення амінофенолів еритроцитами крові людини є корисним для утворення похідних фенотіазину, що можуть бути використані для лікування онкологічних захворювань крові ?18?. Актуальним залишається пошук серед похідних 2-амінофенолу потенційних антикоагулянтів з різними механізмами дії ?141?.
З урахуванням таких відомостей не втрачає актуальності пошук нових лікарських засобів серед похідних щавлевої кислоти, що мають близькість до найбільш відомих біогенних субстратів та проявляють різні види фармакологічної активності, а також спроба зниження токсичності амінофенолів шляхом їх ацилювання.
2.1. Ацилювання 2-амінофенолу похідними щавлевої кислоти
Для здійснення синтезу похідних 2-гідроксіоксанілової кислоти нам необхідно було синтезувати її етиловий естер, що є вихідною речовиною у синтезі всіх запланованих речовин - похідних щавлевої кислоти. Наявність електроноакцепторної гідроксильної групи у о-положенні до аміногрупи створює певні ускладнення для проведення цієї реакції, оскільки крім впливу на легкість до ацилювання аміногрупи, фенольний гідроксил сам здатний вступати до реакції ацилювання у присутності похідних карбонових кислот з утворенням відповідних естерів. Перебіг такої побічної реакції може знизити вихід цільових речовин, а також додати супровідні домішки, що завдяки аналогічним фізико-хімічним властивостям будуть важко видалятися. Тому першочерговим завданням було розробити таку методику синтезу вихідного естеру, яка б дозволяла одержати його з високим виходом і задовільної чистоти.
Загальноприйнятими методами ацилювання амінів в органічному синтезі є їх взаємодія з органічними кислотами, їх ангідридами, хлорангідридами та естерами. Реакції цього типу зазвичай перебігають за загальною схемою і являють собою нуклеофільне відщеплення-приєднання, що перебігає через утворення так званого тетраедричного інтермедіату і призводить до продукту заміщення [142].
Схема 2.1
Відносна реакційна здатність карбонових кислот по відношенню до певного нуклеофілу (у нашому випадку - 2-амінофенолу) залежить в цьому випадку від відносної електронодонорної або -акцепторної здатності групи Х по відношенню до карбонільного атому карбону та від відносної здатності даної групи виступати в якості групи, що уходить [142]. За відносною реакційною здатністю похідні карбонових кислот можуть бути розташовані у наступній послідовності: галогенангідрид > ангідрид > естер > первинний амід > вторинний амід. У той же час слід зазначити, що в ряду анілінів, амінофеноли мають найбільшу основність завдяки впливу електроноакцепторної гідроксильної групи, що розташована в о-положенні [143].
Як відомо з загальних принципів та методів синтетичної органічної хімії, ацилювання 2-амінофенолу (2.1) з метою синтезу несиметричного амідованого похідного (2.2) може бути здійснене декількома методами - дією етоксалілхлориду (2.5) та взаємодією з діетиловим естером щавлевої кислоти (діетилоксалатом) (2.6). Саме ці ацилюючі агенти найчастіше використовують у препаративній органічній хімії. Використання з цією метою оксалілхлориду (2.7) є недоцільним, оскільки однозначно призведе до утворення симетричного діаніліду (2.4). Оскільки етиловий естер 2-гідроксіоксанілової кислоти (2.2) є вихідною речовиною в подальшому спланованому синтезі, для можливості напрацювання достатньої його кількості та збільшення виходу цільових продуктів з розрахунку на вихідні речовини, ми вивчили декілька способів його синтезу (схема 2.2).
Схема 2.2
Нами було встановлено, що взаємодія 2-амінофенолу (2.1) з етоксалілхлоридом (2.5) практично однозначно призводить до утворення цільового продукту (2.2). Як відомо, в реакціях з хлорангідридами ароматичні аміни є нуклеофільними агентами, які атакують атом карбону карбонільної групи і заміщують хлор [144]. Для запобігання осмолення продукту в результаті екзотермічної реакції, реакційну суміш охолоджували льодом. Для зв'язування гідроген хлориду, що виділяється в процесі реакції, додавали триетиламін в еквівалентній кількості. Ацилюванн