2
Содержание
1. Введение 3
2. О бзор з 1 и гератур ы.
Оксо- и тиоксопроизводные 1,3-тиазинов 6
2.1. Получение оксо- и тиоксо-1,3-тиазиновых систем 6
2.2 Реакции производных 1,3-тиазинонов и-тионов 22
2.3 Биологическая активность оксо- и тиоксопроизводных
1,3-тиазинов и продуктов их реакций 35
3. Обсуждение результате
3.1 Взаимодействие 5-замещенных 2-фенил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов с Ы-нуклеофилами 40
3.2 Взаимодействие 4-и 4,5-замещенных-2-фенил-6Н-1,3-тиазин-6-онов с БТ-нуклеофилами 56
3.3 Нуклеофильное растепление 6-замещенных
2-фенил-1,3-гиазиноно в 77
3.4 Нуклеофильное расщепление 3-замещенных
2-фенил- 1,3-тиазинонов 80
4. Биологическая активность полученных соединений 86
5. Методы стандартизации 4-замещенных
2-фенил-6Н-1,3-тиазин- 6-онов и продуктов их химических превращений 89
6. Экспериментальная часть 93
7. Выводы 112
8. Литература ИЗ
3
1. ВВЕДЕНИЕ
Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают азины. Это обусловлено многими причинами как практического, так и теоретического харакгера. Особое внимание уделяется замещенным гидроксипиримидинам и их производным в связи с участием многих из них в физиологических процессах. Среди них найдено большое число эффективных лекарственных средств, красителей и других практически важных веществ. Аналоги пиримидинов, в которых один из атомов азота замещен атомом серы (1,3-тиазины), изучены значительно меньше. Работами кафедры органической химии СПХФА показано, что производные гидрокситиа-зинов являются перспективной группой гетероциклов для создания эффективных биологически акгивных веществ. В частности, установлено, что
2-арил-4-гидрокси-6П-1,3-тиазин-6-оны представляют собой новую группу противоопухолевых агентов с необычным механизмом действия, однако о других 2-,3-,5- и 6-замещенных тиазинах почти нет данных. С другой стороны, эти соединения являются удобными объектами для изучения реакций элекгрофильного и нуклеофильною замещения в ароматическом ряду, в том числе приводящих к расщеплению гетероцикла. Эти реакции, с одной стороны, позволяют получать широкий набор труднодоступных ациклических и гетероциклических соединений, а с другой, позволяют понять пути метаболизма и механизмы их биологического действия. Несмотря на то, что о реакциях 2-арилтиазинов уже есть данные, закономерности влияния природы заместителей, их положения в кольце, природы растворителя и нуклеофила на направление, скорость и глубину их протекания, состав и строение образующихся продуктов до сих пор не выявлены. Это и обусловило необходимость дальнейшего изучения химическою поведения замещенных 1,3-тиазинов.
Цель работы состояла в разработке методов синтеза новых биологически активных труднодоступных производных азинов, азолов, малона-
11
подобного типа является присоединение серы к тройной связи с последующей циклизацией образующегося линейного 8-винилтиоамида в тиази-нон. Получающиеся в таких реакциях производные тиазина содержат карбонильную группу у атома азота, а не у атома серы.
Конденсация 2-меркаптоимидазола (20) с 3-хлорпропиолатом дает 6-хлорметил-4-окси-[3,Ь]-имидазояо-1,3-тиазин (21), к тому же результату приводит циклизация 8-( 1-хлормстил-2-карбокси)винил-2-меркаптоимида-зола (22) [49] в присутствии уксусного ангидрида
Циклоконденсацией ацетиленкарбоксилата (24) с фенилтиомочеви-ной в кипящем абсолютном спирте авторы работы [41] получили тиазинон (26 а) с выходом 62%, который при последующем гидролизе дал тиазинон (26 б) с выходом 56%.
,0 Ъ
НС— сс' + РИЫН—<
24 чОЕ1 25 NN2
X = Р1^ (а), О (б)
Конденсацией диэтилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты с тиомочевиной в ортофосфорной кислоте был получен [971 4-карбометокси-
1,3-тиазин-2,6-дион (28) с выходом 40%. Первоначально, очевидно, образуется линейный промежуточный продукт (27), который затем циклизуется в тиазин (28):
С02С2Н5
ЕЮ2СС«СС02Е1 Э'^^сОгСгНг
(НН2)2С8 -------------5--------------►
27
►
с2н502с
12
Во взаимодействие с ацетиленами вступают также тиоамиды р-ами-ноакриловых кислот (29), при этом аминовинильный заместитель активирует тиоамидную группу к взаимодействию с ацетиленкарбоксилатом с образованием 2-Р-аминовинилтаазинов (31) [781:
О
Я = Ме,РЬ, 4-С1С6Н,, Я’=Н, Ме, РЬ
Довольно сложно протекает' взаимодействие 1-бром-2-ацилацетиле-иов (32) с тиоамидами, приводящее к образованию 1,3-тиазин-6-тионов (34) в результате присоединения атома серы к тройной связи и одновременного нуклеофильного замещения атома брома другой молекулой тиоамида с последующей циклизацией интермедиата (33) [6].
с + гя-сБт с
Вг 32
іш о
8 Я'
' Б'
мн
33
Я = 2-таенил, РЬ;
Я’ = РИ, 4-МеС6Н4, 4-С1С6ЬЇ4,4-Ш2С6Н4
Я
N
Три циклическое производное 1,3-тиазин-4-она (36) было получено путем конденсации пиримидингиона (35) с диметилацетилендикарбоксила-том [72]:
- Киев+380960830922