9-
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ........................................................ 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................... 10
1.1. Противотуберкулезные препараты современной
медицинской практики............................ 10
1.1.1. Гидразид изоникотиновой кислоты и его
производные..................................... 12
1.2. Способы оценки качества противотуберкулезных
препаратов, производных гидразида изоникотиновой кислоты.......................... 15
1.2.1. Способы идентификации........................... 15
1.2.2. Методы количественного определения.............. 23
1.2.2.1 Титриметрические методы......................... 24
1.2.2.2. Инструментальные методы......................... 28
1.2.3. Методы количественного определения ГИ11К в
биологических объектах.......................... 32
Выводы по обзору литературы..................... 35
•ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Объекты исследования, приборы и реактивы 37
ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ
ПОДЛИННОСТИ ОКСАЗИДА 11А ОСНОВЕ ЕГО ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ....................... 38
2.1. Определение растворимости оксазида в спирте
этиловом 95%.................................... 38
2.2. Определение спектральных характеристик оксазида
в 95% этаноле и их использование для определения подлинности..................................... 38
2.2.1. Определение удельного показателя поглощения 39
2.3. Реакции оксазида с осадительными реактивами 42
3
2.4. Идентификация оксазида в таблетках методом
тонкослойной хроматографии......................... 43
Выводы по главе 2.................................. 45
ГЛАВА 3. 011ТИМИЗАЦИЯ МЕТОДИК
КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОКСАЗИДА........................................... 46
3.1. Кислотно-основные свойства оксазида в
применении к его количественному определению... 46
3.1.1. Определение константы ионизации оксазида 47
3.1.2. Разработка методики количественного определения оксазида методом неводной ацидиметрии и ее
оценка............................................. 48
3.2. Разработка методики количественного определения
оксазида в субстанции и таблетках методом УФ-спектрофотометрии.................................. 54
3.2.1. Определение стабильности оптической плотности
раствора оксазида в 95% этаноле.................... 56
3.2.2. Определение чувствительности
спектрофотометрического определения................ 57
3.2.3. Разработка методики количественного определения
оксазида в субстанции и ее оценка.................. 57
3.2.4. Разработка методики количественного определения
оксазида в таблетках............................... 61
3.3. Разработка методики опенки качества таблеток
оксазида по тесту «Растворение».................... 66
3.4. Установление сроков годности оксазида и его
лекарственной формы................................ 69
Выводы по главе 3.................................. 78
В учебнике инфекционных болезней США (1997г.) выделены следующие группы препаратов:
а. препараты первой линии - изониазил, рифампицин, стрептомицин, пиразинамнд, этамбутол;
б. препараты второй липни - этионамид, циклосерин, капреомишш, канамицин;
в. альтернативные препараты - рифабутин, амикацин, ципрофлокса-цин, офлоксацин [10].
Наиболее высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазил и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов [41, 47]. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими ПТП I ряда (пиразинамнд, стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов. Наряду с комбинацией монокомпонентных средств применяются комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда [10, 44].
Следствием монотсрапии, проводимой с помощью лишь одного из указанных ПТП, является повышение устойчивости к нему А/. tuberculosis и как результат - снижение эффективности лечения. Л/, tuberculosis характеризуются различной устойчивостью к разным препаратам, при этом самая высокая устойчивость проявляется к стрептомицину и этамбутолу, а самая шикая - к рифампицину [10, 24, 47].
В связи с вышеизложенным введена практика комбинированной терапии туберкулеза, включающая одновременное назначение больному нескольких ПТП. Это позволяет предотвратить развитие лекарственной резистентности, получить более выраженный эффект [10, 52], а также снизить риск возникновения побочных реакций за счет снижения суммарной дозировки лекарственных препаратов.
12
Препараты II ряда, или резервные, используются для лечения полирезистентного туберкулеза. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительности М.tuberculosis и переносимости ПТП пациентами [7, 12].
1.1.1. Гидрлзид изоинкотиновой кислоты (ГННК) н его производные
Препараты ГИНК применяются в клинической практике с 1952 г. К препаратам - производным гидразида тоникотиковой кислоты, которые наиболее часто применяются в медицинской практике, относятся изониазид, фтивазид, салюзид, салюзид растворимый, метазид, ниаламид. Все перечисленные препараты, за исключением пиаламида, проявляют выраженный туберкулостатический эффект и применяются для лечения различных форм туберкулеза. Ниаламид является неизбирательным и необратимым ингибитором МАО и применяется в психиатрической прак-тнке при депрессивных состояниях различных нозологических форм [46].
Изониазид
Фалшкодииамика изоипазида
Механизм его противотуберкулезного действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке Xf.tuberculosis. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя. Абсолютно необходимое условие для поглощения изоипазида микобактерией - аэробиоз. Оптимум действия изоипазида проявляется при pi 1=5,0-8,0 и температуре 37° С. Вероятные механизмы действия - замена никотиновой кислоты на изоникотиновую в реакциях синтеза никотина.мид-аденин-динуклеотида, повышение активности системы флавинопых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды; либо нарушение синтеза воска, входящего в состав клеточной стенки и определяющего кислогоустойчивоеггь микобактерии туберкулеза. Сущест-
- Киев+380960830922