ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение.............................................................. 6
Глава 1. Обзор литературы............................................. 8
1.1. Теоретические основы изомерии, оптической активности............. 8
1.2. Взаимосвязь стереохимии с эффективностью и безопасностью лекарственных средств................................................ 17
1.2.1. Фармакокинетические различия в действии оптических изомеров различных лекарственных средств..................... 21
1.2.2. Фармакокинетические различия в действии оптических изомеров атенолола........................................... 26
1.3. Методики анализа изомеров....................................... 29
Выводы по главе...................................................... 40
Экспериментальная часть.............................................. 41
Глава 2. Материалы и методы ......................................... 41
2.1. Материалы, оборудование, реактивы............................... 41
2.2. Объекты анализа, содержащие атенолол............................ 43
2.3. Тактика фармакокинетического исследования....................... 45
2.4. Обработка результатов........................................... 48
2.4.1 .Оценка хроматографических параметров...................... 48
2.4.2. Статистическая обработка результатов количественного определения.................................................. 49
Глава 3. Разработка методики определения изомеров атенолола 51
3.1. Выбор оптимальных условий разделения изомеров атенолола......... 51
3.2. Приготовление растворов сравнения атенолола..................... 53
3.3. Оценка хроматографических параметров разделения изомеров атенолола на выбранных подвижных фазах............................... 54
3.3.1. Требования к хроматографическим параметрам................ 54
2
3.3.2. Оценка хроматографических параметров в выбранных
условиях разделения............................................. 56
3.4. Разработка методики количественного определения................ 60
Выводы по главе..................................................... 66
Глава 4. Определение содержания изомеров атенолола в субстанциях и таблетках......................................................... 67
4.1. Определение содержания изомеров атенолола разработанной методикой в образцах субстанций..................................... 67
4.2. Определение содержания изомеров атенолола и их высвобождение из таблеток различных производителей................................... 72
4.2.1. Изучение высвобождения изомеров атенолола из таблеток различных производителей.................................... 72
4.2.2. Изучение соотношения содержания изомеров в зарегистрированных таблетках атенолола разных производителей 75
Выводы но главе..................................................... 80
Глава 5. Фармакокинетическое исследование изомеров атенолола 81
5.1. Методика определения изомеров атенолола в плазме крови......... 81
5.2. Анализ фармакокинетических данных.............................. 82
5.3. Динамика концентраций Я,8- атенолола в плазме крови............ 83
Выводы по главе..................................................... 99
Общие выводы........................................................ М1
Список литературы.................................................. 102
ПРИЛОЖЕНИЯ......................................................... 118
3
СНз-СНа — СНа — СНа — СНз СНз- СН— СНа-СНз
пентан 1 изопектан
СНЗ
СНз СНЗ-С -СНз
I
СНз
неопентан
(2,2 - димстилпрапан)
2) изомерия положения;
СНз=СНа—СНа—СНз СНз—СН =СН — СНз
бутен - 1 бут ей -2
СНЗ-СН2—СН2 —ОН СНЗ-СН-СНз
ОН
и — про пип о вый спирт ю огтрехтиповый спирт
(пропанол -1) (пропанол - 2)
3) межклассовая изомерия.
/сн\
НаС сна
СН2=СН — СНа— СНа—СНа-СНз | |
гексен - 1
НаС СНа
\ / СНа
цикпогексан
Пространственная - обусловлена различным расположением атомов в пространстве при одинаковом порядке связей между ними.
1) Геометрическая - характерна для соединений, содержащих двойные связи, и циклических соединений.
а) цис-положение - расположение заместителей по одну плоскость двойной связи или цикла.
11
б) транс-положение - расположение заместителей по разные стороны плоскости двойной связи или цикла [32,33].
СНз СНз СНЗ н
>=< >=<
Н Н н СНз
цис- бутен-2 трснс - бутен - 2
2) Оптическая - возникает, если молекула несовместима со своим изображением в зеркале. Молекула, которая не имеет собственной оси вращения Sn. Это возможно, когда у атома углерода в молекуле более 4 различных заместителя. Этот атом называют ассиметрическим. Такие изомеры называют зеркальными, оптическими, хиральными (от английского слова «chirality» /от грсч. «cheir»- рука / «ассиметричны подобно рукам человека») или энантиомерами [6,19].
Явление стереоизомерии существует у веществ, которые могут вращать плоскополяризованный световой луч (так называемая оптическая активность). Те изомеры, которые отклоняют плоскость поляризации луча вправо, ученые назвали правовращающими, влево — соответственно левовращающими. Есть закон: вещество будет стереоактивным, когда его молекула не имеет плоскости симметрии или центра (это может быть молекула с ассиметричным атомом углерода или без него).
Молекулы тоже могут обладать хиральностью. Со времен Пастера зеркально асимметричные молекулы ученые стали называть оптическими L- и D- изомерами (от лат. Levo — левый и Dextro - правый). Преобладает зачастую какая-либо одна из этих форм, но «двойник» тоже существует.
Оптическая изомерия присуща многим неорганическим и органическим веществам и соединениям, практически всем молекулам, выполняющих!
12
- Киев+380960830922