2
СОДЕРЖАНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ ................................................... 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современное состояние доклинического фармакокинетического изучения веществ с психотропной и антиоксидантной активностью
1.1. Структурные и фармакологические особенности препаратов последнего поколения с психотропной и антиоксидантной направленностью........................................ 16
1.2. Методы анализа веществ с психотропной и антиоксидантной активностью в биологических объектах .................. 30
1.3. Реализация фармакокинетических подходов в доклиническом изучении соединений с психотропной и антиоксидантной активностью...................................... 35
1.4. Возможности, ограничения и методологические перспективы оптимизации комплексного изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых психотропных и антиоксидантных лекарственных средств
1.4.1. Универсальная схема доклинических фармакокинетических исследований ................................ 45
1.4.2. Ограничения универсальной схемы доклинических фармакокинетических исследований ................... 52
1.4.3. Некоторые актуальные проблемы экспериментальной фармакокинетики .................................... 55
1.5. Выводы по главе ................................... 67
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ РЯДА БИЦИКЛИЧЕСКИХ
БИСМОЧЕВИН
3
2.1. Фармакокинетика альбикара и бикарэта............. 70
2.1.1. Газожидкостная хроматография ................ 71
2.1.2. Кинетика при внутривенном введении........... 86
2.1.3. Кинетика при внесосудистых способах введения.... 93
2.1.4. Экскреция альбикара и бикарэта.............. 107
2.1.5. Метаболизм альбикара и бикарэта............. 111
2.2. Сравнительная биодоступность альбикара и бикарэта в
опытах in vitro и in vivo.......................... 117
2.3. Сравнительная фармакокинетика препаратов ряда бициклических бисмочевин - альбикара,
бикарэта, мебикара................................... 129
2.4. Выводы по главе..................................... 131
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
ТЕТРАМЕЗИНА
3.1. Газожидкостная хроматография........................ 134
3.2. Кинетика при внутривенном введении.................. 138
3.3. Кинетика при внесосудистых способах введения 141
3.4. Экскреция тетрамезина............................ 152
3.5. Связывание тетрамезина белками плазмы крови.
Метаболизм тетрамезина.......................... 155
3.6. Биодоступность таблеток тетрамезина................. 167
3.7. Выводы по главе..................................... 171
ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
ФЕНОТРОПИЛА
4.1. Г азожидкостная хроматография.................. 174
4.2. Кинетика фенотропила при различных способах
введения........................................... 183
4.3. Экскреция фенотропила............................... 186
4.4. Распределение фенотропила по органам животных.... 189
31
метаболитов в тканях и органах [173]. Разрабатываемые на этапе доклинических исследований аналитические методы количественного определения неизменённого препарата и его метболитов в биообъектах позволяют использовать эти методики при изучении фармакокинетики препарата в клинике и при фармакокинетическом мониторинге [12,31,116,146,151]. Биологические объекты, биожидкости, в частности, представляют собой чрезвычайно сложные, часто гетерогенные смеси неопределённо большого числа органических и неорганических соединений. Поэтому одной из наиболее трудных задач в исследовании фармакокинетики и метаболизма является количественное определение как самого препарата, так и его метаболитов среди других веществ, разделение сложной смеси на индивидуальные компоненты. Наиболее подробно способы выделения лекарственных препаратов и их метаболитов представлены в обзоре [154]. Важнейшие среди них, имеющие преимущественное значение для анализа веществ с психотропной и антиоксидантной активностью в биологических объектах, рассмотрены ниже.
Хроматографические методы анализа лекарственных препаратов и их метаболитов в биологических пробах наиболее широко применяются в фармакокинетических исследованиях. Эти методы позволяют проводить анализ многокомпонентных смесей с большой избирательностью и чувствительностью. В настоящее время соответствующая аппаратура (хроматографы, детекторы, колонки, системы регистрации и т.д.) стала широко доступна для исследователей.
32
Для анализа лекарственных препаратов и их метаболитов, главным образом при обнаружении и разделении, используется тонкослойная хроматография (ТСХ) [85,128,179,263].
Опубликовано много обзоров и статей, посвящённых применению газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ) для разделения органических соединений, входящих в состав биологических жидкостей [23,52,141,238], для количественного определения разнообразных лекарственных препаратов и их метаболитов в моче и экстрактах органов и тканей [30,79,183,258,260]. Имеется указание на пригодность данного метода для количественного определения пирацетама [232]. Именно метод ГЖХ разработан [97] и запатентован [6] в качестве оптимального способа количественного определения мебикара [25] - наиболее изученного анксиолитика из семейства бициклических бисмочевин [82,84]. Преимущество метода ГЖХ, помимо чувствительности и воспроизводимости, состоит и в его универсальности: например, вполне приемлемые для количественного определения субстанции мебикара классические методы объёмного анализа -цериметрия [83] или йодометрия [86] - становятся неприемлемыми, когда возникает необходимость определения препарата в биологической жидкости.
Имеются отрывочные сведения об использовании ГЖХ в анализе некоторых пространственно-затруднённых фенолов и веществ с антиоксидантной активностью на их основе, в том числе дибунола, [37,72,74,133], причём для биожидкостей полученные результаты оказались не всегда приемлемыми, что, скорее всего, связано с не вполне удачным
- Киев+380960830922