ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.
ВВЕДЕНИЕ 6
I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 11
1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ. 11
1.1. Введение. 11
1.2. Нестероидиые противовоспалительные лекарственные средства:
I история открытия и механизмы действия. 11
1.3. Классификация НПВП. 14
1.4. Применение диклофенака натрия в медицине и его место в ряду НПВП. 15
1.5. Фармакокинетика диклофенака натрия. 19
2. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ И МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА. 21
2.1. Строение и синтез. 21
2.2. Методы анализа. 23
2.3. Требования к качеству субстанции диклофенака натрия. 28
3. ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ ТАБЛЕТОК ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ. 38
3.1. Номенклатура таблетированных лекарственных форм диклофенака натрия. 38
3.2. Фармакопейные требования. 39
И. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. 44
1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОСТОРОННИХ ПРИМЕСЕЙ В ОБРАЗЦАХ ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ. 44
1.1. Материалы и методы исследования. 44
1.2. Результаты и их обсуждение. 54
1.3. Выводы. 60
2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ КОЛИЧЕСТВ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ В СУБСТАНЦИЯХ ДИКЛОФЕНАКА
2
НАТРИЯ. 61
2.1. Пределы содержания остаточных органических растворителей. 61
2.1.1. Растворители, которых необходимо избетть. 61
2.1.2. Растворители, которые должны нормироваться. 62
2.1.3. Растворители с низким токсичным потенциалом. 62
2.1.4. Растворители, для которых не найдено адекватных токсикологических данных. 63
2.1.5. Оценка содержания остаточных органических растворителей в лекарственных препаратах. 64
2.2. Методы определения остаточных органических растворителей в лекарственных средствах. 66
2.3. Материалы и методы исследования. 68
2.3.1. Условия проведения анализа. 68
2.3.2. Результаты и их обсуждение. 73
2.4. Выводы. 79
3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ ИЗ ТАБЛЕТОК. 81
3.1. Общие положения. 81
3.2. Растворение как показатель качества лекарственных форм. 84
3.2.1. Аппаратура и условия проведения теста «растворение». 85
3.3. Материалы и методы исследования. 88
3.4. Проведение исследования. 89
3.4.1. Исследование препарата «Вольтарен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». 89
3.4.2. Исследование препарата «Неодол, таблетки, покрытые кишеч- ,
норастворимой оболочкой, 50 мг». 93
3.4.3. Исследование препарата «Ортофен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». 97
3.4.4. Исследование препарата «Диклофенак-ратиофарм, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». 101
3
тополя для лечения заболеваний глаз и сок коры ивы для уменьшения болей при родах и лечения лихорадки. Цельс, живший в первом веке до нашей эры, впервые описал 4 классических признака воспаления (гиперемия, повышение температуры, боль и отек) и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов. Анальгетические свойства коры ивы упоминались в работах Плиния-старшего и Галена. В 1763 году английский врач Эдвард Стоун провел первое «клиническое испытание» экстракта коры ивы для лечения лихорадки у 50 больных, подтвердившее его жаропонижающую активность [135].
Позднее стало очевидно, что клиническая эффективность этих природных средств связана с присутствием в них салицилатов. В 1828 году в Мюнхене Джон Бюхнер впервые изолировал из коры ивы кристаллы салицина, а в 1877 году Герман Си в Париже применил салицилаты для лечения ревматоидного артрита. В 1860 году в Германии Феликс Хофман химическим путем синтезировал салициловую кислоту, обладающую приемлемыми вкусовыми свойствами по сравнению с экстрактом коры ивы. Начиная с 1874 года препарат салициловой кислоты начал широко использоваться в клинической практике для лечения ревматической лихорадки, подагры и хронического полиартрита. В 1898 году компания Bayer начала коммерческое производство аспирина (ацетилсалициловой кислоты) и салицилата натрия. Тогда же в многочисленных клинических исследованиях были подтверждены жаропонижающие, противовоспалительные и анальгетические свойства аспирина и салицилата натрия. В России салициловая кислота для лечения «острого со-членового ревматизма» была впервые с успехом применена С.П. Боткиным еще в середине XIX века.
В течение последних 35 лет синтезировано более 40 аспириноподобных препаратов, которые относятся к числу эффективных и наиболее широко применяемых в клинической медицине лекарственных средств [84]. Поскольку эти препараты отличаются от глкжокортикоидов как по химическим свойствам, так и по механизму действия, они получили общее название нестероидные противовоспалительных препараты (НПВП) [91]. Несмотря на
определенные различия в химической структуре, все НПВГТ обладают общими терапевтическими свойствами: подавляют развитие отека, гиперемии и боли, связанных с воспалением, уменьшают выраженность лихорадки и проявляют анальгетическую активность, и побочными эффектами (поражение ЖКТ, нарушения функции почек и агрегации тромбоцитов). Примечательно, что один из побочных эффектов - подавление агрегации тромбоцитов - в настоящее время рассматривается как важный положительный терапевтический эффект низких доз аспирина, используемый в клинике для профилактики тромботических осложнений.
Несмотря на широкое клиническое применение, механизм действия Н11ВП долгое время оставался неизвестным. К концу 60-х годов были описаны многочисленные биологические эффекты аспирина, включая нарушение окислительного фосфорилирования и ингибирование синтеза некоторых ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков и РНК, особенно тех из них, активность которых зависит от пиридиннуклеотида. Однако все эти эффекты проявлялись в концентрации препаратов, которая была существенно выше терапевтической и не коррелировала с их противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью.
В 1971 году Д. Вейн, Д. Смит и А. Виллис расшифровали важный механизм действия НПВП, который, как оказалось, был связан с ингибированием синтеза циклооксигеназы (ЦОГ), - ключевого фермента метаболизма ара-хидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ) [92, 121, 133]. В том же году Д. Вейн выдвинул гипотезу о том, что механизм действия аспириноподобных препаратов связан с ингибицированием синтеза ПГ.
Одним из наиболее существенных достижений фармакологии последних лет стало открытие двух основных изоформ ЦОГ, а именно: структурного фермента (ЦОГ-1), обеспечивающего синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающего участие в синтезе ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации.
- Киев+380960830922