2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ............................................................ 4
Глава 1. ПРОИЗВОДНЫЕ Ы-АЦИЛЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ: СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ СООТНОШЕНИЯ «СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ» (обзор литературы).. 7
1.1. Производные антраниловой кислоты как лекарственные средства.... 7
1.2. Получение М-ацилзамещенных антраниловых кислот................. 10
1.3. Получение М-ацилантраниламидов....................................... 21
1.4. Биологическая активность производных Ы-ацилзамещенных
антраниловых кислот................................................... 28
1.5. Количественные соотношения «структура - активность» среди производных антраниловой кислоты................................. 45
Глава 2. СИНТЕЗ М-АЦИЛ-5-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ....................... 49
2.1. Синтез 5-галогенантраниловых кислот.................................. 49
2.2. Получение М-ацил-5-бромантраниловых кислот........................... 50
2.3. Синтез Ы-ацил-5-йодантраниловых кислот............................... 54
Экспериментальная часть................................................... 60
Глава 3. СИНТЕЗ И-АЦИЛ-б-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛАМИДОВ............................ 63
3.1. Синтез 5-галогенантраниламидов....................................... 63
3.2. Получение Ы-ацил-5-хлорантраниламидов................................ 68
3.3. Синтез 1\1-ацил-5-бромантраниламидов................................. 71
3.4. Получение арил(бензил) амидов Ы-ацил-5-галогенантраниловых кислот.... 78
Экспериментальная часть................................................... 84
з
Глава 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ М-АЦИЛ-5-
ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ................................... 90
4.1. Противовоспалительная активность производных М-ацил-5-галоген-антраниловых кислот............................................ 90
4.2. Исследование анальгетической активности и острой токсичности амида
М-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты.................. 103
4.3.Противомикробное действие производных М-ацил-5-галоген-антраниловых кислот........................................... 105
Глава 5. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ СООТНОШЕНИЯ «СТРУКТУРА -
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ»......................... 112
Квантово-химические расчеты и их использование в прогнозировании
противовоспалительной активности.................................. 112
ВЫВОДЫ............................................................ 122
РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................... 123
БИБЛИОГРАФИЯ...................................................... 124
ПРИЛОЖЕНИЯ........................................................ 142
13
о
R2
R2
1.2ж
R1 = H, Me, 3,4-(Ме)2С6Н3; R2 = H, Me, CH2Br; R3 = H, Me; n =0,1 В бензоле получены N-арил-М-ароилантраниловые кислоты (1.2з) [139].
1.2з
R = Н, Me; R1 = Н, Alk, AlkO, CI; R2 = AlkSH, OMe, AlkOMe; R3 = H, Alk, AlkO, CI В японском патенте [144] предложен синтез N-ацилантраниловых кислот. В частности, описывается получение соединения (1.2и) из этого ряда.
1.2и
Трехкомпонентный синтез, результатом которого являются соединения (1.2Й), описан в японском патенте [142]. Реакцию проводят в пиридине.
NH
R = H, Alk (низшие) 1.2Й
Японскими учеными запатентованы различные способы получения противоаллергического средства - Ы-(3,4-диметоксикциннамоил)антраниловой кислоты (1.2к).
1.2к
Я, Я1 = Н, А1к (низшие); Я2 = МН/, Ме* (№*, К*)
\ ДМФА, СаСЬ, 30 мин при охлаждении и перемешивании, 1 ч при комнатной температуре
Н пиперидин, 95-105°С, 2 ч, (95,2%)
Ш ДМФА, 140-150°С, 1-2 ч, (75,2%)
М-(3,4-Диметоксициннамоил)антраниловую кислоту (1.2к) получали ацилированием хлорангидридом 3,4-диметоксициннамовой кислоты при использовании реагента Вилсмейера 0) [145]. Способ получения (И) заключается в конденсации Г^-малонилантраниловой кислоты с вератровым альдегидом при нагревании, с последующим добавлением воды, гидроксида натрия, пиперидина
- Киев+380960830922