Содержание
Введение.................................................................3
Глава 1. Фармакологическая активность соединений пиримидинового ряда (литературный обзор).....................................................8
1.1 Антивирусные свойства производных пиримидин-4(3/./)-она..............9
1.1.1 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1...............9
1.1.2 Иенуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1............11
1.2 Антиуридинфосфорилазная активность производных пиримидина 26
1.3 Антибактериальные свойства пиримидин-4(3#)-онов.....................28
1.4 Выводы по литературному обзору......................................32
Глава 2. Материалы и методы исследования................................33
Глава 3. Синтез новых производных пиримидин-4(3//)-она..................36
3.1. Синтез р-кетоэфиров................................................38
3.1.1 Синтез этил-2-(арилметил)-3-оксобутаноатов........................38
3.1.2. Синтез этил-2-[2-(арилокси)этил]-3-оксобутаноатов................40
3.2. Конденсация р-кетоэфиров с гиомочевиной и гуанидином...............46
3.2.1. Синтез 5-(арилметил)-6-метил-2-тиоурацилов.......................48
3.2.2. Синтез 5-[2-(арилокси)этил]-6-метил-2-тиоурацилов,
изоцитозинов, урацилов...........................................49
3.3. Б-алкилирование 5-замещепных 2-тиоурацилов и 6-аза-2-тиоурацилов..58
3.4. Аминолиз 5-замсщенных 6-метил-2-(этилтио)урацилов.
6-(арилметил)-2-(этилтио)урацилов и 6-аза-2-(этилтио)урацилов...........70
Глава 4. Противовирусная активность.....................................84
4.1. Исследование анти-ВИЧ-1 активности.................................84
4.2. Исследование анти-ЦМВ активности...................................86
4.3 Выводы по главе 4...................................................88
Глава 5. Экспериментальная химическая часть.............................89
Выводы.................................................................102
Список литературы......................................................103
3
ВВЕДЕНИЕ
Диссертация выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Волгоградского государственного медицинского университета «Изучение фармакологической активности новых
синтетических гетероциклических веществ» (регистрационный номер 01.200.111183).
Актуальность темы. Поиск новых высокоэффективных
противовирусных лекарственных средств является одной из самых актуальных задач современной фармации.
Химиотерапия бактериальных, протозойных и грибковых инфекций достигла огромных успехов, дав лечебной и профилактической медицине сотни эффективных препаратов, которые резко снизили заболеваемость и смертность от этих возбудителей. Химиотерапия вирусных инфекций имеет более скромные успехи. Это связано с тем, что, во-первых, метаболизм вирусов тесно связан с обменом веществ поражаемых ими клеток, а во-вторых, генетический материал вирусов чрезвычайно разнообразен.
В настоящее время актуальной является проблема поиска новых средств, которые могут найти применение при лечении ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний вирусной природы у человека. Актуальность данной проблемы определяется тем, что в настоящее время существует ограниченное число препаратов, которые пригодны для терапии СПИД. Аналогично, весьма незначительна номенклатура препаратов, которые могут достаточно эффективно использоваться для терапии и профилактики различных сопутствующих патологий, которые также индуцируются непосредственно вирусом иммунодефицита человека.
В последние годы наблюдается активное внедрение в клиническую практику новых противовирусных лекарственных средств, которые не имеют нуклеозидного строения. Одним из наиболее перспективных классов таких соединений являются производные пиримидин-4(3#)-она
10
активных в отношении ВИЧ и являющиеся аналогами зидовудина, но последний до сих пор используется в терапии СПИДа.
Так например, описаны свойства других нуклеозидных аналогов:
1. 2’, З’-дидезоксицитидина
2. 2’, З’-дидезоксиаденозина
3. 2’, З’-дидезоксиинозина
4. 2’, З’-дидезокситим идина
Эти соединения проявляют ингибирующую активность в отношении ревертазы ВИЧ-1 в тех же концентрациях, что и азидотимидин [38-39, 43-45,92].
Можно предположить, что механизм действия нуклеозидных ингибиторов ревертазы ВИЧ одинаков. Они являются терминаторами роста цепи вирусной ДНК. Недостатком этих препаратов является то, что каждый из них нуждается в предварительном фосфорилировании клеточными киназами до соответствующих 5’-трифосфатов, которые являются конкурентными субстратами для обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 [67]. Включаясь в цепь ДНК, они блокируют ее дальнейший синтез [31, 75, 122]. Несмотря на высокую эффективность ингибирования ОТ ВИЧ-1, трифосфаты этих нуклеозидных аналогов ингибируют также клеточные ДНК-полимеразы [30] и проявляют ряд побочных токсических эффектов [69, 99, 104, 105,|. Кроме того, при длительном применении нуклеозидных ингибиторов появляются резистентные штаммы ВИЧ-1 [44]. Отмечено также, что при ошене монотерапии наблюдается быстрое восстановление содержание вирусного антигена р24 в крови [62-63, 120].
1.1.2 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
В настоящее время известен еще один класс ингибиторов ревертазы ВИЧ-1 - ненуклеозидные ингибиторы. В отличие от нуклеозидных ингибиторов, ненуклеозидные ингибиторы не нуждаются в предварительном фосфорилировании. Они вы сокоспецифичны в отношении обратной транскриптазы ВИЧ-1 и практически не угнетают активности клеточных полимераз. Ненуклеозидные ингибиторы ревертазы ВИЧ-1 имеют относительно низкую токсичность, что делает эти соединения особенно перспективным классом ингибиторов ОТ ВИЧ-1
К настоящему времени пути поиска противовирусных агентов в ряду пиримидина представлены несколькими основными направлениями.
Следует отметить, что поиск исиуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ наиболее активно осуществляли японские, итальянские и датские ученые.
Так группой японских исследователей во главе с Тапака Н. была описана методика синтеза и изучены противовирусные свойства 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимина (2). Соединение проявило активность в отношении ВИЧ-1 в концентрации 7.0 рМ с индексом селективности 100 [95].
ВИЧ-1
[64].
О
2
- Киев+380960830922