РАЗДЕЛ 2
СИНТЕЗ НОВЫХ ХИРАЛЬНЫХ АРИЛИДЕНПРОИЗВОДНЫХ 3-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНОНА
В настоящей работе нами впервые синтезированы следующие производные 3R-метилциклогексанона:
Im = 0, R = H (а), CnH2n+1 (n = 4 (б), 6 (в), 7 (г), 8 (д), 9 (е), 10 (ж), 11 (з), 16 (и)), OC9H19 (к);
m = 1, X = F, R = C5H11 (л);
m = 1, X = H, R = C6H13 (м);IIm = 0, R = H (а), CnH2n+1 (n = 7 (б), 8 (в), 9 (г), 10 (д), 11 (е), 16 (ж)), OC9H19 (з);
m = 1, X = F, R = C5H11 (и);
m = 1, X = H, R = C6H13 (к);IIIR = OCnH2n+1 (n = 1 (а), 6 (б), 7 (в), 8 (г), 9 (д), 10 (е), 16 (ж)), C16H33 (з) Ниже рассмотрен их синтез.
2.1 Синтез 3(R)-метил-6-арилиденциклогексанонов
Исследованы два возможных пути синтеза моно-арилиденпроизводных
3-метилциклогексанона I (схема 2.1). Первый из них - кротоновая конденсация 3(R)-метилциклогексанона с соответствующими ароматическими альдегидами, непосредственно приводящая к целевым соединениям I (схема 2.1, Путь А). Однако, применению этого метода препятствуют ограничения, связанные с малой растворимостью ароматических альдегидов, содержащих би- и терфенильные фрагменты, в полярных растворителях. Данный путь реализован на одном примере при получении нонилоксипроизводного Iк (Схема 2.2) с использованием в качестве мягкого основания частично дегидратированного гидроксида бария (С-200) [103]. Выбор этого метода основан на данных работы [104], где в указанных условиях авторам удалось получить моно-бензилиденацетон с почти количественным выходом (90 %). В нашем случае, однако, такая высокая селективность не наблюдалась. По данным ВЭЖХ, в равновесном состоянии в реакционной смеси содержится лишь 50 % целевого соединения Iк наряду с исходным альдегидом 58 и соответствующим бис-арилиденпроизводным IIз (Таблица 2.1, п. 1, стр. 49). Выход Iк после очистки составил 6,5 %, что нельзя признать удовлетворительным. Поэтому мы исследовали возможность реализации альтернативной стратегии синтеза целевых соединений I,(схема 2.1, путь Б) c использованием реакции кросс-сочетания Сузуки (см. 1.2).
59: X = Br; 60: X = Cl
Схема 2.1
1 58 Iк
Схема 2.2
В качестве наиболее перспективных электрофилов для реакции Сузуки выбраны п-бром- или п-хлорбензилиден-3-метилциклогексаноны (59 и 60 соответственно). Метод синтеза 59 и 60, описанный в литературе [26, 27] обладает рядом недостатков: большой продолжительностью реакции наряду с низкими (20 - 25 %) выходами продуктов, а также часто возникающей необходимостью дегидратации образующихся кетолов (см. 1.1). Вследствие этого нами проведено исследование по оптимизации условий данной реакции, результаты которого обобщены в таблице 2.1.
Использование С-200 в условиях, аналогичных предложенным в [104] (Таблица 2.1, пп. 1, 2) не приводит к достижению желаемой селективности реакции. Варьирование условий - температуры (пп. 3, 5) и растворителя (пп. 4, 5) не улучшает результаты. Проведение реакции в минимальном количестве растворителя или в его отсутствие при активации ультразвуком (пп. 6 - 8) взамен "механоактивации", предложенной в [30] (см. 1.1), также не улучшает селективность, как при использовании С-200, так и с NaOH. Наиболее приемлемой для синтеза бромпроизводного 59 стала методика, аналогичная описанной в [31] (см. 1.1). Здесь, однако, нам пришлось столкнуться с существенным понижением выхода 59 при очистке, вызванным его высокой растворимостью в органических растворителях (гептан, спирты). Перегонка неочищенного 59 в вакууме (12 мм. рт. ст.) приводит к получению смеси, содержащей даже бoльшее количество бис-продукта, чем до перегонки. Таким образом, трудности выделения бромпроизводного 59 в чистом виде делают его малоперспективным для применения в реакции Сузуки, поскольку использование неочищенного от примеси бис-продукта моно-арилиденпроизводного 59 впоследствии сильно затрудняет очистку полученных из него по реакции Сузуки соединений ряда I (см. ниже). Вследствие этого, мы исследовали возможность получения хлорпроизводного 60 с использованием оптимизированной на примере 59 методики кротоновой конденсации. Оказалось, что 60, в отличие от 59, можно выделить кристаллизацией с приемлемым выходом в индивидуальном виде (Таблица 2.1, п. 10). Попытки дальнейшей оптимизации методики синтеза 60 с использованием катализаторов межфазного переноса (пп. 11, 12) к успеху не привели.
Оптимизация условий реакции кросс-сочетания Сузуки проведена на реакции галогензамещённых 6-бензилиден-3-метилциклогексанонов 59, 60 с арилборными кислотами.
Таблица 2.1
Оптимизация условий реакции
моно- бис-
RУсловияРезультат 1конверсия
альдегида, %моно-/ бис-выход
(чистота),
%1п-С6H4OC9H19С-200, EtOH, кипячение, -50 : 506,5 (97)2BrС-200, EtOH,кипячение 29890: 10-3BrС-200, EtOH,15? С 28887: 13-4BrС-200, ТГФ/ H2O, кипячение 38777: 23-5 BrС-200, ТГФ/ H2O,15 ?С 3нет реакции6BrС-200, без растворителя,
УЗ 4нет реакции7BrС-200, EtOH, УЗ 59172: 28-8BrNaOH, без растворителя,
УЗ 610<27: 73-9BrNaOH, H2O, кипячение9794: 612 (98)
21 (94)
75 (90)10ClNaOH, H2O, кипячение9794: 647 (99)11ClKOH/ ДБЗ18К6, PhH,
кипячение 750<76: 24-12ClKOH/ Et4NCl, PhH
кипячение 860--1. Содержание компонентов в равновесных реакционных смесях определялось методом ВЭЖХ;
2. Источник ультразвука - УВМ-5, 2 моль 3-метилциклогексанона, 1 моль альдегида, 25 г С-200, 700 мл EtOH;
3. 25 г С-200, 70 мл ТГФ, 7 мл Н2О;
4. 25 г С-200;
5. 25 г С-200, 350 мл EtOH;
6. 25 г NaOH;
7. 100 г NaOH, 12,2 г ДБЗ18К6, 3,5 л бензола;
8. 330 г NaOH, 15,4 г Et4NCl, 3 л бензола.
Результаты приведены в таблице 2.2. Эффективность проведения реакции бромида 59 с арилборными кислотами в мицеллярной среде на основе анионного ПАВ додецилсульфата натрия в присутствии палладиевого катализатора (пп. 1, 10, 14 ,15)§§ достаточно высока, однако выход здесь существенно зависит от чистоты исходного арилгалогенида (пп. 1, 10), что связано с трудностями разделения смеси, в которой основная примесь (соответствующее бис-арилиденпроизводное)