РОЗДІЛ 2
РЕАКЦІЇ ТРЕТИННИХ ?-МЕТИЛ ?-НЕЗАМІЩЕНИХ "ПУШ-ПУЛЬНИХ" ЄНАМІНІВ З ТРИФЛУОРОМЕТИЛКЕТОНАМИ
Як видно із літературного огляду особливістю третинних "пуш-пульних" єнамінів, які містять ?'-протон, є відсутність єнамінної рівноваги, яка характерна для звичайних єнамінів. Результатом цього є
С?-регіоспецифічність електрофільної атаки в таких єнамінах. Однак продукти ?'-електрофільної функціоналізації, зокрема продукти
?'-гідроксиалкілування "пуш-пульних" єнамінів, є синтетично корисними речовинами та використовуються у синтезі різноманітних біологічно активних та природних сполук, наприклад кислоти Прелога-Джерассі [174]. Для направлення реакції електрофільної функціоналізації у
?'-положення був розроблений загальний метод, який полягає у попередньому літіюванні єнаміну BuLi або LDA при низьких температурах з наступною обробкою літієвого єноляту електрофільними агентами, такими як карбонільні сполуки [175, 176, 177, 178], електрофільні олефіни [179] чи триметилхлорсилан [180]. Проте в деяких випадках реакції таких єнамінів з електрофільними агентами відбувається С?'-атака без попереднього металювання, причому не тільки у випадку С-електрофілів [53, 54, 66, 124], а також у випадку S(II) [181]- та P(III)-електрофілів [182], яке було знайдено у нашій науковій групі.
Нам було цікаво вивчити та розширити межі С?'-електрофільної функціоналізації різноманітними С-електрофілами.
Для вивчення цих реакцій у якості модельних єнамінів нами був обраний ряд третинних ?-незаміщених "пуш-пульних" єнамінів з різноманітними ?-електроноакцепторними функціями та діалкіламіновими замісниками, що наведені на рис. 2.1.
Рис. 2.1. Структура модельних "пуш-пульних" єнамінів.
Для вибору модельних С-електрофілів нами був проведений аналіз літератури, і було з'ясовано, що всі С-електрофіли, що вступали у реакції по ?'-положенню мали у своїй будові сильнополяризований С=О, С=C або C=N зв'язок (рис. 2.2).
Рис. 2.2. Структура модельних трифлуорометилорганілкетонів у порівнянні з літературними прикладами електрофілів, що реагують по ?'-положенню.
Отже спираючись на ці дані у якості С-електрофілів були обрані різноманітні трифлуорометилорганілкетони. Цей вибір можна пояснити наступними фактами:
- трифлуорометильна група підвищує активність карбонільної групи кетону, що необхідно для електрофільної атаки дезактивованого "пуш-пульного" єнаміну [66, 124];
- наявність трифлуорометильної групи у безпосередній близькості до реакційного центру дає можливість простежувати реакційні суміші методом 19F ЯМР спектроскопії;
- розробка методів синтезу трифлуорометилвмісних сполук є актуальною задачею завдяки тому, що трифлуорометильна група є одним з важливих фармакофорних угрупувань [183, 184, 185].
2.1. Реакції третинних ?-метил ?-незаміщених "пуш-пульних" єнамінів з метиловим естером трифлуорометилпіровиноградної кислоти (МeТFP).
Естери трифлуорометилпіровиноградної кислоти одні з трифлуорометилвмісних building blocks, які найбільш активно використовувались в останні роки. Останні були успішно використані для синтезу похідних кислот Мошера [186, 187, 188, 189], фторованих аналогів алкалоїду перганіну [190] та ряду трифлуорометилвмісних гетероциклів [191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198].
Особливістю естерів трифлуорометилпіровиноградної кислоти є висока електрофільність карбонільної групи завдяки синхронній дії двох сильних акцепторів. Це проявляється у легкому некаталітичному гідроксиалкілуванні ?-електрононадлишкових ароматичних та гетероароматичних систем [188, 189]. Досить недавно в літературі також був описаний приклад успішного гідроксиалкілування МеTFP класичних єнамінів з утворенням відповідних альдолей без виділення аддуктів МеTFP-єнамін [199]. Відомий лише один виділений аддукт МеTFP-єнамін на основі менш реакійноздатного 1,3,3-триметил-2-метиліндоленіну (основи Фішера) [200]. Виходячи з цього першим електрофільним об'єктом для вивчення реакцій з єнамінами 1-4 нами був обраний МеTFP 5.
В наших попередніх роботах було показано, що при переході від єнамінів, похідних ацетону [201] до менш реакційно здатних єнамінів - основи Фішера [202] або єнамінів 1 та 2 [203] стабілізується зв'язок С-Р у відповідних похідних тривалентного фосфору. У нашому випадку з МеTFP можна було очікувати аналогічної стабілізації С-С зв'язку та утворення стабільних аддуктів МеTFP-єнамін 6. Однак виявилося, що у нашому випадку реакція перебігає не по ?-положенню єнаміну, а по метильній групі з утворенням аддуктів 7-10.
(2.1)
Реакція перебігає у середовищі сухого бензену при кімнатній температурі за декілька годин з утворенням у випадку єнамінів 2 та 4 відповідних аддуктів 8 та 10 з майже кількісними виходами. У випадку єнамінів 1 на перебіг реакції необхідно 1 добу і реакція супроводжується рядом побічних процесів. У випадку єнамінів 3 реакція іде неселективно завдяки реакційній здатності ацетильної функції по відношенню до вихідного МеTFP 5 [204, 205]. В даному випадку нам по спектрам 1H та 19F ЯМР реакційних сумішей вдається реєструвати утворення єнамінонів 9, однак виділити їх у аналітично чистому вигляді нам не вдалося.
Структура отриманих аддуктів підтверджена комплексом спектральних методів та елементним аналізом. Доказом перебігу реакції по метильній групі єнаміну є зникнення у спектрах 1H ЯМР синглету метильної групи, збереженням сигналу єнамінового протону та появою характерної АВ-системи діастереотопної метиленової групи. Іншим проявом хіральності молекули є складна спектральна картина ліній морфолінового залишку у аддуктах - похідних морфоліну, хоча у продуктах - похідних пірролідину спостерігається лише уширення спектральної лінії ?-метиленової групи пірролідинового циклу (Рис. 2.3 та Рис. 2.4). Також характерним є сигнали атома Карбону метиленової функції у області 30-35 ppm та sp3-гібридизованого CF3-C - карбону у області 75-78 ppm з КССВ 2JCF ~ 30 Hz.
Таблиця 2.1
Виходи, час реакції, температури топлення та дані 19F ЯМР для отриманих нами адд