РОЗДІЛ 2. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК З ФЛЮОРОВМІСНИМИ ГРУПАМИ БІЛЯ АТОМА
НІТРОГЕНУ
Висока електронегативність атомів флюору у поєднанні з подібними до гідрогену
розмірами відкриває широкі перспективи для синтезу корисних з практичної точки
зору речовин. Заміна атома гідрогену на флюор ? розповсюджений спосіб створення
і оптимізації властивостей біологічно активних сполук. [2, 68, [cxliv]]. Такий
підхід дозволив одержати в останні роки нові засоби захисту рослин, зокрема
Сульфентразон (1.17), що у 30 разів більш активний, ніж N-метильний аналог
[35]. То ж розробка нових і вдосконалення існуючих методів синтезу ? це важливе
завдання, що ставлять перед хіміками-синтетиками потреби сучасної медицини,
сільського господарства і техніки.
2.1. Дифлюорометилювання нітрогеновмісних гетероциклічних сполук
2.1.1. Азоли з дифлюорометильною групою біля атома нітрогену.
Синтезу гетероциклічних сполук з N-дифлюорометильною групою, як зазначено в
літературному огляді, присвячено кілька наукових робіт. Проте
дифлюорометилювання незаміщених азолів відомо лише на прикладі імідазолу [25,
26]. Введення дифлюорометильної групи до атома нітрогену інших п’ятичленних
гетероциклічних сполук вивчено лише на прикладі етоксикарбоніл- [10] або
арилзаміщених [27] представників.
Зручним агентом для введення дифлюорометильної групи в молекулу імідазолу є
дифлюорокарбен, що генерується з дифлюорохлорометану в лужних умовах [25]:
Схема 2.1
Недоліком цього методу є те, що одержаний N-дифлюорометилімідазол (2.1) містить
домішки продуктів конденсації ацетону ? оксиду мезитилу та форону, ? від яких
важко позбавитись фракційною перегонкою у випадку імідазолу. У випадку піразолу
взагалі не вдалось очистити продукт.
Дифлюорометилювання піразолу і 3,5-диметилпіразолу ми проводили у лужному
водно-діоксановому розчині при дії дифлюорохлорометану:
Схема 2.2
N-Дифлюорометил-3,5-диметилпіразол (2.3) за цим методом синтезовано з виходом
72% без виникнення експериментальних труднощів.
N-Дифлюорометилпіразол (2.2), на відміну від диметильного аналогу, виявився
леткою сполукою. Він утворює азеотропну суміш з діоксаном, суттєво розчинний у
воді. За цією методикою у чистому вигляді продукт вдалося одержати лише з дуже
низьким виходом. Синтезувати (2.2) з препаративним виходом вдалось при
проведенні реакції у висококиплячому розчиннику ? диглімі ? при 90-100 °С з
одночасною відгонкою продукту. Після повторної фракційної перегонки одержано
чистий N-дифлюорометилпіразол (2.2) з виходом 68%.
2.1.2. Дифлюорометилювання нітрогеновмісних гетероциклічних сполук з
активованою метильною групою.
В роботі [[cxlv]] повідомлено, що при взаємодії основи Фішера і метиленових
основ ? похідних 2-метилбензотіазолу та 2-метилхіноліну ? з комплексом
ZnBr(CF3)•2CH3CN утворюються ціанінові барвники. Це показує принципову
можливість атаки дифлюорокарбену по атому карбону в таких системах. Відомо, що
атом карбону метильної групи в другому положенні таких сполук, як б-піколін,
2-метилбензотіазол, 2-метилбензімідазол, в оснувному середовищі проявляє
нуклеофільні властивості. Постає питання, чи можливе дифлюорометилювання
подібного роду сполук?
Нами була здійснена спроба дифлюорометилювання цих сполук дифлюорохлорометаном
у лужному середовищі. Проте, навіть використання безводних КОН і ДМФА при 100
°С не привело до утворення продуктів дифлюорометилювання б-піколіну та
2-метилбензотіазолу. Збільшення рухливості атома гідрогену метильної групи
шляхом введення електроноакцепторних замісників дозволило одержати продукти
дифлюорометилювання. Несподівано в результаті реакції дифлюорокарбену з
2-дифенілметилбензотіазолом (2.4) і 2-бензотіазолілметилбензотіазолом (2.5) у
безводному ДМФА при 100 °С з використанням твердого КОН було одержано продукти
дифлюорометилювання ендоциклічного нітрогену (2.6) і (2.7) відповідно, хоча
вихідні речовини не містили атомів гідрогену біля нітрогену.
Схема 2.3
Завдяки впливу електроноакцепторних груп протон метильної групи в 2?гому
положенні стає більш рухливим. Таким чином, через резонансну стабілізацію
полегшується утворення N-дифлюорометильних похідних.
Виявилось, що можна одержати N-дифлюорометильну похідну навіть такого
гетероциклу, як піридин, при використанні ціаногрупи для активації атома
карбону метильної групи в 2-гому положенні. Так, при дифлюорометилюванні
2-ціанометилпіридину (2.8) в м’яких умовах (30%?ний водно-діоксановий розчин
КОН, 20 °С) одержано 2-(ціанометиліден)-1-дифлюорометил-1Н-піридин (2.9):
Схема 2.4
А при дифлюорометилюванні 2-ціанометилбензотіазолу (2.10) реакція проходить по
атому карбону метиленової групи. Нестійка С?дифлюорометильна похідна вступає в
конденсацію з іншою молекулою гетероциклу, в результаті чого утворюється
аніонний барвник (2.11):
Схема 2.5
В літературі описано утворення одного аніонного барвника подібного типу ?
2-[3-(бензотіазоліл-2)-2-пропеніліден]-3Н-бензотіазол-3-іду калію ? з лмакс 536
нм [[cxlvi]]. Електроноакцепторні ціаногрупи в б- і г- положеннях барвника
(2.11) гіпсохромно зміщують максимум поглинання на 61 нм.
У випадку 2-ціанометилбензімідазолу (2.12) реакція проходить одразу по двом
центрам ? ендоциклічному атому нітрогену і активній метиленовій групі в 2-гому
положенні, в результаті чого утворюється флюоровмісний аніонний барвник
(2.13):
Схема 2.6
Сполука (2.13) легко переходить в протоновану NH-форму (2.14) при
хроматографуванні на колонці з силікагелем.
Схема 2.7
Максимум поглинання при цьому зміщується в більш короткохвильову область на 31
нм через те, що в структурі (2.14) для переміщення пари електонів потрібн
- Киев+380960830922