2
ОГЛАВЛЕНИЕ
1. Введение........................................................... 3
2. Обзор литературы................................................... 8
2.1 АЧ О-, 5-Алкилирование производных пиримидинов.................. 8
2.2 Синтез нуклеозидов. Гликозилирование пиримидиновых оснований. 20
3. Обсуждение результатов............................................... 29
3.1 Реакции замещенных 4,6-дигидроксипиримидинов с альдегидо- и кетонокислотами................................................ 29
3.2 Карбоксиметилзамещенные производные 2-тиобарбитуровой кислоты, 5,5’-илидснбис-(2-тиобарбитуровых) кислот и 5Я-
пнрано^З-г/.'б^-^дипиримидинов.................................. 38
3.3 Алкилирование 5-/Чпирано[2,3-с/:6,5-г7']дилиримидин-4,6(1Я,ЗЯ)-дионов............................................................................................. 51
3.4 Некоторые гликозиды 5-/Чпирано[2,3-г/:6,5-<7']дипиримидин-4,6 (1Я,ЗЯ)-дионов................................................. 68
3.5 Ациклические аналоги рибозидов барбитуровой кислоты и 5-Н-пирано[2,3-б/:6,5-б/’]липиримидин-4,6 (1Я,ЗЯ)-дионов........... 79
4. Биологическая активность полученных соединений.................... 90
5. Параметры стандартизации биологически активных алкил-,
гидроксиалкил-, карбоксиметил, гликозилдиииримидинилметанов и ниранодипиримидинов............................................. 91
6. Экспериментальная часть ......................................... 93
7. Выводы............................................................. 107
8. Список литературы.................................................. 109
1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Пиримидин - родоначальник большой группы гетероциклических веществ, с давних пор привлекавших внимание исследователей. Большинство производных пиримидина являются биологически активными веществами, спектр действия которых весьма широк. Особую группу лекарств, давно известных и широко применяемых до сих пор, составляют производные гидроксипиримидинов. Так, барбитураты -производные барбитуровой кислоты с различными радикалами у атомов азота и С5 - широко применяются в качестве снотворных, наркотических и противосудорожных средств [1]. Многие производные барбитуровой кислоты обладают универсальным бактерицидным действием за счет антагонизма с пиримидиновыми основаниями и, кроме того, проявляют противовоспалительные и противовирусные свойства [1,2]. Известно, что 5-арилиденбарбитуровые кислоты являются перспективными противовирусными агентами, способными ингибировать репродукцию вирусов гриппа А и В, аденовирусов [3]. Замена атома кислорода у С2 пиримидинового цикла 5-арилиденбарбитуровых кислот серой или селеном приводит к усилению активности в отношении вирусов гриппа обоих типов [4]. N'-/3-0- рибофуранозил-5-арилидснбарбитуровые кислоты, в отличие от их нерибозилированных аналогов, также оказывают ингибирующее действие на репродукцию вирусов обоих типов [5-7]. Биологическое действие обеспечивается обязательным наличием арилиденового фрагмента и усиливается введением рибозидного остатка к атому азота пиримидинового цикла. 5-Арилиденбарбитуровые кислоты активно влияют и на деятельность сердечно-сосудистой системы, проявляя антиаритмическую активность и антигипоксическос действие [4]. 5,5’-Илиденбиспиримидины обладают антихламидийным действием. 5-Арилпирано[2,3-с/:6,5-</']дипиримидин-4,6-дионы способны индуцировать выработку интерферона в культуре клеток и
метальной группы получают смесь //- и 0-алкилпроизводных (XV, XVI), а при наличии фенила в пиримидиновом цикле - только О-алкилпроизводныс
Реакция пиримидинонов (XVII) с галогенопроизводными ароматических углеводородов в присутствии карбонатов в диметилформамиде приводит к О- (XVIII) или Л'-алкотированным пиримидинам (XIX). При использовании СэгСОз алкнлировапие пиримидинонов (XVII) протекает региоселективно по атому кислорода [30].
Часто в качестве алкилирующих средств используют алкилсульфаты: димстилсульфат [19, 31], этилмстансульфонат [32], ди(хлорэтил)сульфат или диэтилсульфат [33] которые обладают высокой реакционной способностью.
реакциях алкилирования. Обработка 1-метилцитозина (XX) диазометаном (рЫ 5-12) или димстилсульфатом (pH 5-9) приводит к 1,3-диметилцитозину (XXI), однако, при действии диметил сульфата в 1 М или 0.1 М растворе щелочи получают продукты (XXII, XXIII) со следами 1-мегилурацила.
(XVI).
к
Я'
II
XIV
XV
XVI
Я1 = Н;Я2 = Н,С1 (XIV, XV)
Я1 = Ме; Я2 = Н (XIV, XV, XVI) Я1 = РЬ; Я2 = II (XIV, XVI)
XVII
XVIII
XIX
У = СЦ7К= ОРЬ, ОСН2РЬ, ОСН2-СН=СН2, БРЬ У = Вг; гя=рь М = Сб, Ха, К,КЬ
Известно [34], что при рН>13 атом М3 1-метилцитозина инертен в
12
NH Me2SO^,pH = 5-9 NH2 II или Me2SOj
Me—N^4 ^CH2N2> pH = 5-12 N 1 M (0.1 M) NaOH N
NHMe I NMc I
N II
1 1
Ме Mc
XXII ХХШ
o-
Реакция 5,5-дизамещенных барбитуровых кислот с диазометаном и диазоэтаном приводит, в основном, к N,N -диметил- или N,N’-диэтилбарбитуровым кислотам (XXIV). Наличие изомерных N1,04-(XXV) и Аг/,Ор-диалкилпроизводных (XXVI) и двух 0,0-диалкилизомеров (XXVII, XXVIII) установлено методами ЯМР и масс-спсктроскопии [35].
о . OR3 о , OR3 OR3
11 Ir1 11 r Ir1 J r1
R— ----------- N"^N— R2 —R2 —R2
0ANA0 0AnA0 rjoAnJ^0 r30AnA0 0AnA0Rз
R3 R3 A3
xxiv xxv ■ XXVI XXVII XXVIII
XXIV-XXVI: Rl - El, Pl\ R2 = Et; R1 = R2 = CH2CH=CH2; R3 = Me XXIV-XX VIII: R1 = Et, R2 »(CH2)2CHMc2. R3 = Et
сс-Галогенокетонами алкилируют 4-аминопиримидиим (XXIX) с образованием продуктов (XXX). При попытке выделения свободных оснований были получены соответствующие имидазо[1,2-с]пиримидины (XXXI) [36].
ш R'-C-Cf,-ВГ , NH
. °_ r_-^r!-c-ch-nA^ .
R)ÄNAR< Rj'ANAR4
HBr
XXIX XXX
Я1 = Ме, РЬ, 4-МсОС6Н4, 4-02ЫС6Н4, 4-ВгС6Н4, R2 - Н; Я1 « Я2 = Ме Я3 =» Н, Я4 = ОМс, СЦ Я3 = Я4 - ОМс
Нагревание пиримидинона (XXXII) и 2-феноксиэтиламина приводит к замещению этилсульфанилыюй группы с последующим образованием имидазо[1,2-д]пиримидинонов (XXXIV, XXXV), гетероциклическая система
- Київ+380960830922