Разработка методов контроля качества нового отечественного препарата #299m#1Тс-ОЭДФ для радионуклидной диагностики костной патологии

2
СОДЕРЖАНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ ................................................... 5
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР................................... 10
1.1. Препараты для радионуклидной диагностики костной патологии 10
1.2. Получение изотопа технеция-99м (99тТс)................... 13
1.3. Получение РФП с технецием-99м на основе ОЭДФ............. 15
1.3.1. Методы восстановления Тс(УН) и структура образующихся комплексов.................................... 16
1.3.2. Получение зарубежных РФП с технецием-99м на основе ОЭДФ и их биологическое распределение...................... 18
1.3.3. Получение отечественного реагента для приготовления препарата на основе ОЭДФ, меченной технецием-99м 20
1.4. Методы синтеза ОЭДФ...................................... 20
1.5. Свойства ОЭДФ и ее солей................................. 23
1.6. Методы анализа субстанции (ОЭДФ), реагента и РФП на основе ОЭДФ....................................................... 26
1.6.1. Методы анализа субстанции ОЭДФ...................... 26
1.6.2. Анализ реагента .................................... 32
1.6.3. Тест-методы анализа................................. 34
1.6.4. Стандартизация исходных растворов олова(Н).......... 36
1.6.5. Условия стабилизации олова(Н) в разбавленных растворах 38
1.6.6. Взаимосвязь аналитических показателей качества
и клинических требований для РФП..................... 41
1.6.7. Методы анализа РФП на основе ОЭДФ................... 45
1.6.8. Краткие выводы к разделу 1.6........................ 46
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ....................................... 48
ИСХОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................... 48
3
1. Исходные вещества............................................ 48
2. Методы исследования.......................................... 49
Глава 2. АНАЛИЗ СУБСТАНЦИИ (ОЭДФ)............................... 51
2.1. Разработка требований и методик контроля качества
субстанции (ОЭДФ)........................................... 51
2.2. Краткие выводы к главе 2................................... 73
Глава 3. АНАЛИЗ РЕАГЕНТА........................................ 74
3.1. Разработка требований и методик контроля качества реагента ... 74
3.2. Количественное определение ОЭДФ в реагенте................. 78
3.3. Количественное определение олова(И) в реагенте............. 81
3.4. Разработка индикаторной трубки для определения олова(Н) -
в реагенте.................................................. 87
3.4.1. Выбор оптимального ГПС в качестве аналитического реагента.............................................. 88
3.4.2. Подготовка кссрогеля, модифицированного реактивом Вавеле, к анализу..................................... 89
3.4.3. Определение способа ввода пробы в индикаторную трубку 92
3.4.4. Изучение влияния скорости потока пробы на длину окрашенной зоны................................................ 94
3.4.5. Выбор внутреннего диаметра индикаторной трубки 95
3.4.6. Определение условий стабилизации растворов олова(И) 96
3.4.7. Изучение влияния меди(Н) на скорость восстановления иммобизиованного реактива Вавеле раствором олова(Н) .... 97
3.4.8. Изучение влияния количества иммобилизованного молибдена(УХ) на глубину восстановления реактива Вавеле оловом(П)...................................................... 99
3.5. Определение олова(Н) в реагенте методом индикаторных трубок 100
3.6. Краткие выводы к главе 3................................... 108
15
сочетании с твердой фазой оксидов алюминия или марганца(1У), обеспечивает эффективное разделение 99тТс и 99Мо с весьма малым содержанием последнего (менее 2-10~2% от активности 99тТс непосредственно после элюирования) [31]. Полученный таким образом элюат 99тТс, в виде натрия пертехнетата Ыа"тТс04, используется непосредственно в клиниках для приготовления различных РФП с помощью специальных реагентов, производимых различными фирмами. Реагенты поставляются в пенициллиновых флаконах в виде лиофилизатов. Для приготовления РФП к реагенту прибавляют элюат 99тТс, полученный из генератора.
1.3. Получение РФП с технецием-99м на основе окснэтилидендифосфоновой кислоты (ОЭДФ)
Технеций принадлежит к металлам побочной подгруппы VII группы Периодической системы элементов Д.И. Менделеева, с конфигурацией ва-
г л
лентных электронов 4с1 5э . Существуют соединения технеция, в которых он проявляет степени окисления от 0 до +7. Наиболее устойчивым для технеция является семивалентное состояние; соединения Тс(УП) не образуют комплексов [32, 33].
Поскольку технеций получают из генератора в виде пертехнетата натрия 99тТс, то почти все способы получения РФП с технецием-99м включают стадию его восстановления. Степень окисления технеция-99м, получаемого в результате восстановления пертехнетата натрия 99тТс, зависит от используемого восстановителя, комплексообразователя, в присутствии которого ведется восстановление, и от условий проведения реакции.
16
1.3.1. Методы восстановления 99шТс(УП) и структура образующихся комплексов
В качестве восстановителей технеция(УИ) возможно использование ряда соединений, обладающих восстановительными свойствами. Ионы переходных металлов, такие, как Т1(Ы1), Сг(И), Си(1) и Ре(Н) , имеющие тенденцию к комплсксообразованию, нежелательно применять для восстановления 99шТс(УН), поскольку они конкурируют с технецием в реакциях комплексообразования. Также нельзя использовать оксалаты, гидроксила-мин, гидразин, которые образуют комплексы с технецием [23]. Известен ряд работ, в которых были использованы восстановители Си(1) [34], Ре(Н) [35], КаВН4 [36] для понижения степени окисления 99тТс(УП).
В работах [37, 38] применяли электролитическое восстановление пертехнетат-ионов с использованием химически инертных электродов, например, ртутного, платинового или циркониевого. Этот метод позволяет всего за 5-10 минут восстановить технеций до определенного валентного состояния без добавления восстановителей, которые являются примесями в РФП. Однако возможное присутствие следовых количеств окислителей, таких, как пероксид водорода или гипохлорит, в элюате из генератора при промывании его хлоридом натрия значительно уменьшает достоинства метода. Электролитическое восстановление пертехнетат-ионов почти не применяется в клиниках еще и потому, что требует дополнительного дорогостоящего оборудования [27].
Оптимальным восстановителем для 9тТс(УН) является хлорид оло-ва(Н) £39-42]. Олово(Н) используется для этих целей в ядерной медицине в более чем 90% РФП с 99п1Тс, несмотря на то, что его получение и применение является непростой задачей вследствие быстрого окисления и гидролиза. Приготовление реагентов с оловом(Н) в кислой среде и инертной атмосфере позволяет получать высококачественные препараты.