2
Оглавление
Введение......................................................4
Глава 1 Испытание «Растворение»: теория и связь с данными in vivo
(Обзор литературы).............................................Н
1.1 От испытания «Распадаемость» к испытанию «Растворение»...........................................11
1.2 Теоретические основы растворения.......................12
1.3 Система биофармацевтической классификации..............19
1.4 Ключевые моменты методики растворения..................23
1.4.1 Выбор прибора для растворения......................24
1.4.2 Среда растворения..................................31
1.4.3 Деаэрация среды растворения.......................3£>
1.4.4 Фильтрация проб....................................41
1.4.5 Количество отборов проб............................43
1.5 Сравнение профилей растворения.........................44
1.6 Заключение.............................................53
Глава 2 Оборудование, калибровка прибора для определения растворения, методики расчетов................................55
2.1 Используемое оборудование..............................55
2.2 Методика вычисления концентрации ДВ в среде растворения и обработка результатов.................................57
2.3 Проведение калибровки прибора для определения растворения..............................................6.0.
2.3.1 Механическая калибровка............................62
2.3.2 Калибровка с использованием таблеток-калибраторов.. .63
2.4 Выводы из главы 2......................................70
Глава 3 Оценка фармацевтической эквивалентности ЛП по
тесту «Растворение» на этапе регистрации....................72
3.1 Выводы из главы 3.....................................09
Глава 4 Сравнительная оценка таблетированных форм протионамида и ципрофлоксацина по тесту «Растворение» 90
4.1 Таблетки ципрофлоксацина гидрохлорида (ДВ с высокой
растворимостью)..........................................91
4.1.1 Анализ требований ИД и качества исследуемых препаратов.........................................93
4.1.2 Методика проведения исследования..................94
4.1.3 Результаты исследования...........................96
4.2 Таблетки протионамида (ДВ с низкой растворимостью) 103
4.2.1 Анализ требований ИД и качества, исследуемых препаратов........................................105
4.2.2 Методика проведения исследования.................106
л
4.2.3 Результаты исследования..........................109
4.3 Выводы из главы 4....................................124
Общие выводы...............................................126
Список литературы..........................................128
Список работ, опубликованных по теме диссертации...........141
ПРИЛОЖЕНИЯ................................................143
М^МШРвчк» п6а*-лч ГЛЭлаДа ПС2«»ЮСТИ ПССЩГСНМ! уп?»гд1аеГС# РдСЧХфвт* ефм.1«*а»1ся пр.цвсеаиа фиъмео'оп» расгаэрсн,« и дн$9у •«
Пошп«<м> )<№«<< быстрые распад и дмф»-зц«в. недлвмиыа Сшичгскао рэстесрима идпЭДузия Сманиваем р*С1ео(ч-нив - о'рл«*>иоакщ> * Смюр
растворителя, окутывающие частицы и т.д. Также сильнейшее влияние могут оказывать гидрофобные свойства, различными способами придаваемые взаимодействию жидкости с твердым телом. При наличии этих факторов уменьшение размеров частиц, наоборот, уменьшает степень растворения [28, 74]. Кроме того, на взаимодействие жидкости с твердым телом могут оказывать влияние связывающие вещества, например, стеарат магния, и абсорбция газов на поверхности частиц.
Таким образом, очевидно, что динамика потока жидкости, содержащей огромное количество мелких частиц, весьма сложна. С уменьшением массы отдельных частиц степень смывания ДВ с поверхности частиц и степень прохождения свежих порций растворителя к ней будут изменяться по мере того, как эти частицы плывут в жидкости.
Следовательно, воспроизводимость результате растворения не будет
Рисунок 4• Типичные кривые
укладываться в допустимые пределы,
растворения
если размер частиц, на которые распадаются таблетки, будет сильно изменяться от серии к серии. Этот момент чрезвычайно важно учитывать при выборе условий анализа в процессе разработки методики. Например, при использовании прибора «вращающаяся корзинка» следует ожидать большого различия результатов растворения ЛП, частички которого достаточно малы, чтобы просочиться через отверстия стандартной корзинки, осесть на дно и оставаться лежать в случайных позициях при относительно небольшом перемешивании, свойственном методу «вращающаяся корзинка», и ЛП, частички которого остаются внутри корзинки. При использова-
»«О
распзд и Сострив рвив'ро»« иди;.;,»ия -
сгрэмичасжщ»' фаисз
17
нии «лопастной мешалки» размер и тяжесть частиц имеют ничуть не меньшее значение, так как частицы с различными массой или размерами будут плавать в среде растворения по-разному.
Кокс [Сох] с соавторами [35] обратили особое внимание на необходи-
.у Переменные состояния
у Особенности димемики ЖИДКОСТИ
pH, поверхностное метяж-еиие, у ионное содержу»*«, растворенные н среде Г«М
> Смызоние ЛЗ с посехностн ЧАСТИЦ, образование дисперсий в растворителе
„у Система детекции
> УСЛОВИЯ ВПИТЫЕ 8НИЯ
Чреакерное увеличение смета ДО с .у поверхности частиц при какапгкеании их на фипстре
у Рааличия з оборудовании
изменения с Физи иском рвСТЕОРвНИИ * ИЛИ в Лроисссе рлстооремия
ПрИЧ - ВЧОДКЫв Переменные, е«,-,гЛе**1Ы* к>рсие >ч являются х.тахтеристикани ЛП, которьзе предпочтительнее кхтре/тровать. Сотая.к,,1« входные тур“менчме дс;:*»е>1 находиться под жесту»-м контролем. еепт вьаеленмыс »/рейсон переменные кахсдягся о четкой и постоянной корреляции с еьаоднъми переменными, то есть, со степт- ью растворени.1
Рисунок 5: Входные переменные и переменные состояния мость создания ламинарного, не турбулентного потока жидкости в сосуде. Турбулентности следует избегать потому, что она приводит к вихревой вязкости, сложно контролируемому свойству жидкости, выражающемуся в очаговых ускорениях среднего движения жидкости. Турбулентный поток связан с высокими скоростями и низкой плотностью [92]. Он может быть вызван и острыми краями (например, кончиками вращающейся лопасти) или внезапными изменениями направления потока, вызванными пробоот-
Входиыс переменные
* Линейная вибрация и вибрация п*{екоса
- Позиция Ерлцающ'то устройств л относительно сосуда
- Возврат излнакз пробы мм попопнт/.ие спады рас л. .рения
- Попадание более хо/юяней среды но \\fxa или наличие ГрОбСОТбОргМКа В СОСУДе
- допуски в геометрии системы, ра .мерах, зхсцентричмости
- Степень гзбаптьимния
- Чмэтчео'И'* и химические характеристики растворителя
- Опслонямя е производственник- троцессе
• вну ф-нм?» рх лкуэемие дв
• СГ£У»*л» распада и дел,Ч:ГацниЛФ
- Рззкер ХСУРЧМЫУ ЧАСЛ'Ц
- Особенности массы часп.-.з
• агивзивкадкгчигг/жЛ усясэнй лрлмгния и вариаций кслмчес «немого Ордер жл-иоДв
- Л*естл отберз Пробы
• Вяиомие гсп<могдгедыч,гх осщесто мэ погпащение ИЛИ дрзгие методы ДеТе*Ц»«и
ОТНОС КТ* льна ЧИСТОЙ ОбСТЛНЦИИ
- количество отобранной пробы
- Рргропа фильтра, мкоплеине части/ но филтре. материал лзтомотмческих прзбооотоорникоа и к-х алое автсматикм
Г"
/ - Методы детекции | - Вза,•мвдействи» ДВ со средой
- Київ+380960830922