СОДЕРЖАНИЕ
Введение 4
1. Обзор литературы 8
1.1. Пероральная терапия инсулиннезависимого сахарного диабета 8
1.2. Поиск потенциальных антидиабетиков среди моно- и дикарбоновых кислот и их производных 16
2. Химическая часть исследований 28
2.1. Синтез моноамидов и ацилгидразидов фталевой кислоты 28
2.2. Синтез моноамидов и ацилгидразидов тетрахлорфталевой кислоты 31
2.3. Экспериментальная химическая часть 35
3. Фармакологическая часть исследований 39
3.1. Материалы и методы 39
3.2. Зависимость гипогликемической активности амидов и ацилгидразидов фталевых кислот от химической структуры 45
3.3. Гипогликемическая активность пиридиламидов фталевых кислот 57
3.4. Гипогликемическая активность изоникотиноилгидразида фталевой кислоты 60
3.4.1. Однократное введение интактным животным разных видов через рот или внутрибрюшинно 61
3.4.2. Однократное введение через рот крысам с аллоксановым диабетом 80
3.4.3. Повторное введение через рот крысам интактным и
со стероидным диабетом 81
3.5. Механизм противодиабетического действия изоникотиноилгидразида фталевой кислоты 82
3.5.1. Влияние на гиногликемический эффект инсулина 83
3.5.2. Влияние на гипогликемический эффект гликлазида 88
3.5.3. Влияние на метаболические эффекты адреналина 89
3.5.4. Влияние на синтез гликогена 92
3
3.5.5. Влияние на толерантность к пищевой нагрузке 93
3.5.6. Влияние на атерогенные свойства крови 101
3.6. Острая токсичность изоникотиноилгидразида фталевой кислоты 104
4. Заключение 106
5. Выводы 118
6. Практические рекомендации 119
7. Литература 120
13
Таурин, как и его метаболит - гуанидинэтанолсульфоновая кислота - в
условиях эксперимента улучшает у животных процесс обучения, обладает
^ 2+
модулирующим действием в отношении кинетики Са в сердце и скелетных мышцах, проявляет гипотензивные, кардиотонические и гипогликемические свойства.
В опытах in vitro он в 2 раза увеличивает инсулинопродуцирующую
функцию поджелудочной железы и восстанавливает инсулининактивирующую
способность печени, подобно инсулину усиливает поглощение глюкозы
изолированной диафрагмой крыс с аллоксановым диабетом (72,73,74).
Однократное введение таурина здоровым крысам уменьшает уровень
гликемии, повышает гликогеногенез, инсулиноподобную активность крови и
действие экзогенного инсулина. У здоровых собак он снижает содержание
глюкозы в крови уже через 3 часа после перорального назначения на 31-34 %, а
у кроликов в 1,2 - 1,4 раза задерживает прирост гликемии во все сроки
исследования после внутривенного глюкозотолерантного теста.
У больных аллоксановым диабетом крыс сульфокислота в 3 раза
понижает суточную глюкозурию, нормализует уровень сахара в крови,
увеличивает количество гликогена в печени и лейкоцитах, в 3 раза повышает
концентрацию свободного инсулина, а белковосвязанного - уменьшает до
нормы. Отмечено нормализующее влияние таурина на функцию
надпочечников, повышенную при сахарном диабете и усиливающую
истощение Р-клеток поджелудочной железы. (72,73).
Что касается механизма гипогликемического действия таурина, то он
заключается в восстановлении способности гауриновых рецепторов Р-клеток
2+
активизировать мембранный транспорт ионов Са" и секрецию инсулина (74). С другой стороны, он может реализовываться и через инсулиновые рецепторы, поскольку таурин специфически связывается с субъединицей очищенного рецептора инсулина человека с молекулярной массой 138.000 (156).
14
К традиционным антидиабетикам относятся производные сульфонилмочевины и бигуанида.
Гипогликемический эффект производных сульфобензойной кислоты был показан еще в 1930-м году в опытах на кроликах, но только через 25 лет их предложили использовать для лечения сахарного диабета. Механизм действия препаратов достаточно изучен и состоит из панкреатического и экстрапанкреатического компонентов (18,92,111,174). Первый заключается в прямой стимуляции синтеза и секреции инсулина р-клетками (7,83,153,173), а также в восстановлении чувствительности последних к глюкозе (204). Второй включает повышение числа инсулиновых рецепторов в тканях и их сродства к гормону, активизацию эндогенного и экзогенного инсулина (44,144,176,227), пострецепторного транспорта глюкозы и синтеза гликогена, торможение глюконеогенеза, липолиза, активности контринсулярных гормонов (193,194,199).
К настоящему времени существует уже III поколения гипогликемизирующих средств данного ряда. Препараты II генерации, появившиеся после 1966-1968 г.г., отличаются большей активностью
(87,112,113,115) и меньшей токсичностью: глибенкламид, глиборнурид, гликвидон, глизоксепид, глидиазинамид, гликодиазин, глипизид, гликлазид. Уже глибенкламид и глипизид выходят за рамки традиционного сахароснижающего действия сульфонил мочевинных средств, поскольку уменьшают у больных диабетом атерогенные и тромбогенные свойства крови (67,93). У препарата гликлазида (диамикрон, диабетои, предиан) влияние на микроциркуляцию выражено в еще большей степени: снижая агрегирующую способность эритроцитов и тромбоцитов (13,19,161), активируя фибринолиз и синтез простациклина (166), подавляя процессы перекисного окисления липидов (26) и гликозилирования альбумина (64,168), он предупреждает прогрессирование диабетических аигиопатий (30,93,111,135,169,170).
- Київ+380960830922