Фармако-токсикологические исследования препаратов хиноксалина и их применение в ветеринарии

Краснодар - 2006 г.
СОДЕРЖАНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ..................................................... 4
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................. 9
2.1. Новые химиотерапевтические средства в ветеринарии 9
2.2. Проблемы антибактериальной фармакотерапии.............. 36
2.3. Комбинированная фармакотерапия - эффективное направление
предотвращения антибактериальной резистентности.........50
2.4. Общая характеристика производных хиноксапина............55
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ..............................74
4. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................................87
4.1. Разработка состава и изучение физико-химических свойств препаратов ....................................................87
4.2. Биологическое действие препаратов диоксидина...........102
4.3. Токсикологическое изучение свойства диоксидина и его препаратов............................................123
4.3.1. Острая токсичность диоксидина.....................123
4.3.2. Подострая токсичность диоксидина..................132
4.3.3. Хроническая токсичность диоксидина................135
4.3.4. Изучение местнораздражающего действия диоксидина 136
4.3.5. Влияние диоксидина на функцию печени...........137
4.3.6. Влияние диоксидина на пищеварение.........'.......137
4.3.7.Влияние диоксидина на мочеотделение................138
4.3.8. Кумулятивные свойства диоксидина..................139
4.3.9. Ветеринарно-санитарная оценка мяса поросят,
получавших диоксидин...............................140
4.3.10. Патоморфологические исследования при назначении диоксидина...............................................142
4.3.11. Токсичность и кумулятивные свойства эридина......144
4.3.12. Токсические свойства метрагена...................159
4.3.13. Токсические свойства диоксидина................166
4.4. Фармацевтические исследования............................171
4.4.1. Результаты определения стабильности препаратов диоксидина.............................................171
4.4.2. Фармакокинетика препаратов......................175
4.5. Разработка показаний к применению препаратов хиноксалина в животноводстве и ветеринарии..............................189
4.5.1. Применение диоксидина...........................189
4.5.2. Терапевтическая эффективность эридина...........221
4.5.3. Применение метрагена для лечения акушерских болезней коров..................................................227
4.5.4. Терапевтическая эффективность диоксидина при остром послеродовом эндометрите у коров.......................240
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................245
6. ВЫВОДЫ.....................................................252
7. ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВУ...................................256
8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................257
9. ПРИЛОЖЕНИЯ.................................................289
28
низмами - хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты II поколения фторхино-лонов, такие как тровафлоксацин, моксифлоксацин и кпинафлоксацин, обла-
і
дают очень широким спектром антимикробной активности, включающим также анаэробные микроорганизмы и метициллинорезистентные стафилококки (A.Dalhoff, 1999, R. Wisa, 1999; М. Haria, Н.М. Lamb, 1997).
Учитывая это, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре - внебольничной пневмонии тяжелого течения, ассоциированной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций, а также инфекций у лихорадящих больных с нейтропенией. В настоящее время проводится интенсивное клиническое изучение этих препаратов.
Фторхинолоны, благодаря уникальной структуре и механизму действия, обладают высокой бактерицидной активностью в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая штаммы, резистентные к другим антимикробным препаратам), а также атипичных возбудителей. Относительно респираторных патогенов фторхинолоны первого поколения отличаются высокой активностью против грамотрицательных и атипичных возбудителей и меньшей активностью в отношении грамположительных возбудителей. Новые хинолоны, такие как спарфлокса-цин, грепафлоксацин. Гатифлоксацин и моксифлоксацин, обладают значительно большей активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, в том числе пневмококков, МПК для которых, включая пенициллинорезистентные штаммы, составляет менее 0,25 мкг/мл (Andriole V.T., 1998; Carbon C., Rubinstein E.,1994; Wagstaff A.J., Balfour J.A., 1997; Wakabayashi
E., Mitsuhashi S., 1994).
Фторхинолоны обладают оптимальной фармакокинетикой: высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, высокой степенью проникновения. Респираторные ткани, альвеолярные макрофаги и нейтрофи-
29
лы; постантибиотическим эффектом. Также все фторхинолоны отличаются хорошей переносимостью (Andriole V.T., 1998; Carbon C., Rubinstein E., 1994; Wagstaff A.J., Balfour J.A., 1997; Wakabayashi E., Mitsuhashi S., 1994; Guay
D.R.P., 1994).
Для наиболее широко применяемых монофторированных хинолонов, таких как ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин, существуют формы для парентерального и орального применения, что позволяет проводить лечение в режиме ступенчатой терапии при тяжелых формах заболевания с ранним переводом на пероральный прием.
Особенности фармакокинетики фторхинолонов заключаются в некотором увеличении сывороточных концентраций, времени полувыведения и площади под фармакокинетической кривой и снижении клиренса (Guay D. R. Р., 1994).
Фторхинолоны являются высокоактивными антибактериальными препаратами и применение их дешевле традиционно используемой парентеральной терапии, особенно, когда в расчет принимают затраты на подготовку и внутривенное введение антибиотиков.
Эффективность фторхинолонов доказана клинической практикой и рядом исследований. Ципрофлоксацин является "золотым стандартом" эффективности и безопасности для этой группы антибактериальных препаратов. Поэтому исследование фармакоэкономических параметров терапии ципроф-локсацином позволяет оптимально выбирать терапию инфекционных заболеваний. Приведенные в обзоре исследования показывают, что:
- ципрофлоксацин может составить альтернативу антибиотикам из группы карбапенемов при лечении тяжелых пневмоний у госпитализированных пациентов;
- ципрофлоксацин является препаратом выбора для лечения пневмонии у пожилых больных с сопутствующими забфолеваниями и высоким риском обнаружения атипичных возбудителей;