РАЗДЕЛ 2
ИЗЛОЖЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Основная часть диссертационной работы посвящена разработке методов синтеза и изучению свойств конденсированных пирилиевых и пиридиновых производных бензофурана, бензотиофена и бензоселенофена, содержащих 1-оксогруппу в карбоциклическом фрагменте, непосредственно связанном с пирилиевым и пиридиновыми циклами.
2.1. СИНТЕЗ ЦИКЛИЧЕСКИХ -ДИКАРБОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО[B]ФУРАНА, БЕНЗО[B]ТИОФЕНА И БЕНЗО[B]СЕЛЕНОФЕНА
Ранее в нашей лаборатории А. В. Кибальным была исследованна реакция кислотно-катализируемой гетероциклизации применительно к 2-(индолил-3)димедону [166]. Полученные соли пирилия были превращены в 1-оксо-3,3-диметил-6-R-1,2,3,4-тетрагидроиндоло[2,3-c]хинолины, один из которых - 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидроиндоло[2,3-c]хинолин (карбоцетам) проявил широкий спектр фармацевтической активности - транквилизатор, ноотроп и противошоковое средство [167,168].
Представляется интересным синтезировать аналогичные производные бензо[b]фурана, бензо[b]тиофена и бензо[b]селенофена.
Для синтеза 2-(3-бензо[b]фурил)димедона (2а), 2-(3-бензо[b]тиенил)димедона (2б), 2-(3-(5-нитробензо[b]тиенил))димедона (2в) и 2-(3-бензо[b]-селенил)димедона (2г) использовалась конденсация бензо[b]фуран(2H)-3-она (1a), бензо[b]тиофен(2H)-3-онов (1б,в) и бензо[b]селенофен(2H)-3-она (1г) с димедоном, подобно использованию 1-ацетил-3-индалинона для синтеза производных индола [169]. Реакция легко протекает при нагревании смеси исходных соединений в ледяной уксусной кислоте в присутствии триэтиламина. Вместо соединений (1а-г) в этой конденсации можно использовать более доступные О-ацетаты кетонов (1а-г). Выход образующихся в ходе реакции 2-(3-гетарил)-димедонов (2а-г) составляет около 65 %.
Где 1, 2 a X=O, б, в X=S, г X= Se; а, б, г R=H, в R=NO2.
Особо следует отметить синтетическую ценность приведенного метода для получения производных бензо[b]селенофена, являющегося до настоящего времени, в силу трудности получения, весьма экзотической гетероциклической системой. По данным ИК-спектров соединения (2а-г) находятся в енольной форме, о чем свидетельствуют полосы поглощения сопряженных связей С=С и С=О в области 1650-1620 см-1. Спектры ЯМР 1Н соединений (2а-г), снятые в DMSO-D6, также подтверждают наличие енольной формы (рис. 2.1), (табл. 2.1). Характерная для всех ЯМР 1Н спектров соединений (2а-г) полоса поглощения в области 10.40 м.д. принадлежит уширенному синглету ОН-группы енольной формы.
В отличие от димедона, который является "сильной" СН-кислотой (рКа 4.6), малоновый и циануксусный эфиры, ацетилацетон (рКа 9) не реагируют с бензо[b]фуран(2H)-3-оном, бензо[b]тиофен(2H)-3-оном и бензо[b]селенофен-(2H)-3-оном в этих условиях.
Рис. 2.1 Спектр ЯМР 1Н 2-(бензо[b]фурил-3)димедона (2а)
Напротив, конденсация бензо[b]фуран(2H)-3-она (1а), бензо[b]тиофен(2H)-3-она (1б) и бензо[b]селенофен-(2H)-3-она (1г) с барбитуровой кислотой (рКа=10) протекает с образованием 5-(3-гетерил)-гексагидро-2,4,6-пиримидинтрионов (3а-в) с выходами до 90 %.
Где 1, 3 a X=O, б X=S, в X= Se.
По данным спектров ЯМР 1Н соединения (3а-в) в растворе ДМСО-d6 содержат около 65 % кетоформы, о чем свидетельствуют полосы поглощения в области 5.37-5.50 м.д., принадлежащие 5-Н протонам. Соединения (3а-в) оказались полезными синтонами для синтеза соответствующих гетерил-3-уксусных кислот (4а-в). Соединения (4а-в) получены щелочным гидролизом 5-(3-гетерил)-гексагидро-2,4,6-пиримидинтрионов. Синтезированные кислоты были идентифицированы по температуре плавления и с помощью ЯМР-1Н спектроскопии.
Где 3,4 а X= O, б X= S, в X= Se.
Определенный интерес в плане изучения биологической активности могут представлять пентациклические производные бензо[b]тиено- и бензо[b]-фуро[2,3-c]пиридинов, содержащие инденовое кольцо, так как известно, что ряд природных алкалоидов содержат в качестве структурного фрагмента инденопиридин [170-172]. Ключевыми интермедиатами для синтеза соединений этого типа в реакции кислотно-катализируемой гетероциклизации являются 2-(гетарил)индандионы-1,3. Существуют два пути синтеза 2-(гетарил)индандионов-1,3. Первый заключается в конденсации гетерилальдегидов с фталидом [173]. Второй исходит из соответствующих гетерилуксусных кислот [174]. Выбор того или иного метода основывается, прежде всего, на доступности исходных веществ.
По первому пути из 2-формилбензо[b]фурана (5) и 2-формил-5-этилтиено[2,3-b]тиофена (6) с хорошими выходами получены 3-окси-2-(бензо[b]фурил-2)-инден-1-он (7) и 3-окси-2-(5-этилтиено[2,3-b]тиенил-2)-инден-1-он (8). Реакция легко протекает при кипячении смеси соответствующего альдегида и фталида в присутствии метилата натрия.
Синтез 2-(бензо[b]тиенил-3)- и 2-(бензо[b]фурил-3)индандионов-1,3 (10а,б) был осуществлен путем последовательного превращения гетерилуксусных кислот во фталиды (9а,б) с последующей рециклизацией последних в индандионы действием метилата натрия.
Где 9,10 а X= O, б X= S.
В ИК-спектрах соединений (7), (8) и (10а,б) содержатся полосы поглощения карбонильных групп в области 1680 см-1 и 1660 см-1, а также полосы поглощения связей С=С енольной формы в области 1640 и 1620 см-1. Спектры ЯМР1Н содержат сигналы поглощения соответствующие енольным формам (см. табл. 2.1). Попытка получить соединения (10а,б) конденсацией бензо[b]фурил(2H)-3-она и бензо[b]тиенил(2H)-3-она с 1,3-индандионом была неудачна. В отличие от димедона, в этом случае происходит конденсация с участием метиленовой группы не индандиона, а бензо[b]фурил(2H)-3-она и бензо[b]тиенил(2H)-3-она с образованием соединений (11а, б). О протекании реакции именно в этом направлении свидетельствует наличие в спектрах ПМР сигналов СН2-группы в области 3.76 м.д. и неспособность соединений (11а,б) растворяться в щелочах.
Таблица 2.1
Спектральные характеристики соединений (4-11)
Соеди-
нениеИК спектр,
?, см -1
С=О и С=ССпектр ЯМР 1Н, ?, м.д. (КССВ, J, Гц)
1232а1680 16201.20 (6Н