Розділ 2
Синтез
2-[5-хлоро-2-(метилсульфоніл)-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(гетарил)етилціанідів та
дослідження їх властивостей в реакціях нуклеофільного заміщення
Як було зазначено в літературному огляді (розд. 1), застосування
5-галогенопіримідинів в органічному синтезі, порівняно з 2-, 4- та 6-похідними,
дуже обмежено, насамперед завдяки низькій реакційній здатності
5-галогенопіримідинів в реакціях з нуклеофілами. Тому дослідження, спрямовані
до пошуку можливостей застосування 5-галогенопіримідинів як активних субстратів
для органічного синтезу, є важливими як з теоретичної, так і з практичної точки
зору.
Однією з можливостей підвищити рухливість атома галогену у С-5 положенні
піримідинового циклу мала бути активація цього положення електроноакцепторними
замісниками. Таким способом можна полегшити проходження реакції нуклеофільного
заміщення за SNipso–механізмом.
З другого боку зазначалося, що реакції нуклеофільного заміщення в піримідинах,
які містять декілька різних груп, що відходять, перебігають неоднозначно. Тому
здається цікавим дослідити взаємодію з нуклеофілами 5-галогенопіримідинів, які
містять різні функціональні групи та групи, що відходять. Базисною структурою
для дослідження було обрано 2-метилсульфоніл-5-хлоро-4-піримідинкарбонову
кислоту 1а.
Зазначена сполука є поліфункціональним похідним піримідину, містить галоген в
5-положенні циклу та має три електрофільні центри, причому
віцинально-розташовані атом галогену та карбоксильна група утворюють
1,3-діелектрофільний фрагмент – зручний “будівний блок” для конструювання
конденсованих гетероциклічних систем. І, нарешті, наявність карбоксильної групи
дає можливість легко синтезувати та досліджувати різні похідні даної кислоти.
Ацилюванням 2-азагетарилацетонітрилів 2 хлорангідридом 3 одержані сполуки 4
(схема 2.1). Як встановлено раніше, похідні 2-галогено(арил/гетарил)карбонових
кислот виявилися зручними синтонами для синтезу різних конденсованих гетсистем
з вузловим атомом азоту [96-100]}.
Слід зазначити, що сполуки 4 є ще складнішими об’єктами, ніж раніше досліджені
2-(2-галоарил/гетарил)-2-оксо-1-(2-гетарилетил)ціаніди, оскільки вони містять
ще один електрофільний центр – друге положення піримідинового кільця з групою,
що добре відходить. Якщо в попередніх випадках єдино можливим дальшим
перетворенням була реакція циклізації (шлях А), то в нашому випадку, внаслідок
наявності метилсульфонільної групи, нуклеофільне заміщення може відбуватися
також і по більш активованому 2-му положенню піримідинового циклу (шлях Б)
(схема 2.1).
В зв’язку з цим було цікаво дослідити напрямок реакції субстрату 4 з
нуклеофілами – в залежності від природи гетероциклічного замісника, нуклеофіла
та умов реакції. З іншого боку, виникла необхідність систематично дослідити
вплив гетероциклічного замісника на перебіг реакції внутрішньомолекулярного
арилювання сполук 4. Для цього було б доречно мати об’єкти досліджень, які
відрізнялися би як основністю, так і стеричним оточенням атома азоту
гетероциклічного фрагменту.
Такі дослідження мали привести до ряду сполук – похідних піримідину, цікавих
також з фармакологічної точки зору
2.1. Ацилювання 2-ціанометилазагетероциклів хлорангідридом
2-метилсульфоніл-5-хлоропіримідин-4-карбонової кислоти. Синтез
2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)етилціанідів
Взаємодія 2-ціанометилазагетероциклів 2 з хлорангідридом
2-метилсульфоніл-5-хлоро-4-піримідинкарбонової кислоти 3 в апротонному
розчиннику (діоксан, рідше ацетонітрил, толуол) в присутності еквімолекулярної
кількості піридину (як основи) приводить до
2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)етилціанідів
4а-л (схема 2.2).
Спектральні характеристики та дані елементного аналізу повністю підтверджують
структуру отриманих сполук. Так, в ІЧ спектрах нітрилів 4а-л спостерігаються
інтенсивні смуги поглинання валентних коливань сульфонільної групи в області
1130-1120 см-1 (ns SO2) та 1315-1300 см-1 (nas SO2). Для всіх ацилпохідних 4а-л
в спектрах ПМР, поряд з сигналами протонів гетероциклічного залишку,
спостерігаються також сигнали піримідинового протону при 9,41-9,47 м.ч. та
метилсульфонільної групи при 3,46-3,49 м.ч.
Характерна особливість даних сполук полягає в можливості їх існування в трьох
таутомерних формах – кетонній А, енольній Б та енамінокетонній В (схема 2.3).
Аналіз даних ЯМР та ІЧ спектрів дозволяє стверджувати, що як в твердому стані,
так і в розчинах, нітрили 4а-л існують в формах Б та В. Мабуть, приписувати цим
сполукам тільки форму Б або В було б недоречно. Більш коректною для 4а-л є
структура Г – з утворенням внутрішньомолекулярного водневого зв’язку хелатного
типу. В подальшому ми зможемо тільки оцінювати внесок одного з таутомерів (Б чи
В).
У спектрах ПМР ацильних похідних 4а-л, записаних у ДМСО-d6, спостерігається
синглет хелатованого протону в області 13,25-15,16 м.ч., сигнал якого зникає
при додаванні до зразка D2О. Хімзсув цього протону не залежить від концентрації
розчину, що також підтверджує утворення внутрішньомолекулярного водневого
зв’язку. Спектри ЯМР 13С цих сполук також свідчать на користь таутомерів Б-Г.
Так, аналіз хімзсувів атомів вуглецю у фрагменті С(О)-С(СN)-С(Nгет.) вказує на
відсутність як ”чистої” енольної, так і енамінокетонної форми. В усіх записаних
спектрах спостерігається сигнал четвертинного атому вуглецю при 75-82 м.ч.,
який відповідає центральному атому цього фрагменту. Це вказує на його
sp2-гібридизацію. Слід зазначити, що значення хімзсувів вуглецевих атомів, які
ми роз
- Київ+380960830922