2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ...........................................................5
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава I. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАМЕНИЕ КЕТОТИФЕНА И
ВОЗМОЖНОСТЬ ЕГО химика-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ
1.1. Общие сведения о кетотифене Показания к медицинскому применению.
Побочное-'действие.”! 1ротивопоказания;токсичность.:., г.".у.;::"'.. .7.11
1.2. Поведение в организме..................................13
1.3. Способы доказательства кетотифена и других азотсодержащих веществ основного характера, выделенных
из биологических объектов...............................14
1.4. Количественное определение кетотифена и аналогичных лекарственных веществ основного характера...................20
1.5. Выделение кетотифена из биологических объектов, исходя из возможностей методов изолирования химико - токсикологического анализа лекарственных веществ.....................22
Глава П. РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ ОБНАРУЖЕНИЯ КЕТОТИФЕНА
2.1. Исследование отношения кетотифена к реактивам
осаждения и окрашивания.................................27
2.2. Хроматография в тонких слоях сорбента..................33
2.3. И К - и УФ - спектроскопическое исследование кетотифена 47
2.4. ГХ и ГХ/МС спектроскопия в анализе кетотифена..........55
2.5. Идентификация кетотифена методом ВЭЖХ..................59
Выводы к Главе 2..................................................62
з
Глава Ш. РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ КЕТОТИФЕНА
3.1. УФ - спектрофотометрия.....................................64
3.1.1. Разработка методики определения..........................64
3.1.2. Чувствительность УФ - спектрофотометрического определения кетотифена...........................................67
3.2. ВЭЖХ метод количественного определения кетотифена..........68
3.2.1. Разработка методики определения..........................68
3.2.2. Чувствительность ВЭЖХ определения кетотифена.............72
Выводы к Главе 3.......................................................73
Глава IV. ИЗОЛИРОВАНИЕ, ОБНАРУЖЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ КЕТОТИФЕНА В ТРУПНОМ МАТЕРИАЛЕ
4.1. Теоретические предпосылки к прогнозированию оптимальных условий выделения кетотифена.....................................74
4.1.1. Определение константы ионизации кетотифена...............74
4.1.2. Изучение влияния pH и природы органического растворителя
на степень изолирования кетотифена.........................77
4.2. Методика исследования модельных смесей биологического
субстрата с кстотифеном....................................84
4.2.1. Изолирование кетотифена..................................84
4.2.2. Выбор элюирующего растворителя...........................85
4.2.3. Влияние балластных веществ на определение кетотифена 87
4.2.4. Количественное определение кетотифена. выделенного из биосубстрата....................................................89
4.3. Схема химико-токсикологического анализа трупного
материала на кетотифен.......................................93
Выводы к Главе 4.......................................................94
14
* 0,0006 мкг/мл наблюдается через два часа, а пик концентрации глюкуронида кетотифена 0,015 мкг/мл через 4 часа [125].
При передозировке возникают следующие симгтгомы: сонливость, спутанность сознания, дезориентация, тахикардия, артериальная гипотония, тремор конечностей, судороги, повышенная возбудимость (особенно у детей), кома [119].
Токсические эффекты при превышении терапевтических доз могут наблюдаться еще через 12 часов и более. В случае применения 120 мг кетотифена, концентрация в плазме крови 0,122 мкг/мл имела место через 20 часов после приема. При описанных в литературе случаях смертельных отравлений концентрация кетотифена в трупной крови составляла 1,2 мкг/мл [125].
1.3 Способы доказательства кетотифена и других азотсодержащих веществ основного характера, выделенных из биологических объектов.
Следует отметить, что способы химико-токсикологического и судебнохимического исследования тканей органов труппа и биологических жидкостей на наличие кетотифена, получившего в последнее время токсикологическое значение, практически не разработаны. Анализ доступной лигературы показывает, что имеются лишь отдельные публикации недостаточно информативного характера, касающиеся преимущественно анализа кетотифена в лекарственной форме.
Систематического изучения методик доказательства кетотифена, в том числе для судебно-химического исследования биологического материала, не предпринималась.
Однако при разработке способов судебно-химического анализа на кетотифен, следует иметь в виду, что по своим физико-химическим
15
свойствам, являясь производным метилпиперидина, он относится к группе азотсодержащих соединений основного характера, что определило возможность проведения нами в литературном обзоре сведений по химикотоксикологическому анализу именно этой подгруппы лекарственных веществ.
При химико-токсикологических исследованиях для идентификации азотсодержащих соединений основного характера традиционно используют реакции осаждения, окрашивания и все шире физико-химические методы анализа.
Реакции окрашивания, как правило, не имеют самостоятельного значения и приобретают положительное значение только в комплексе с другими реакциями и методами.
Реакциями осаждения являются прежде всего реакции с так называемыми общеалкалоидными осадительными реактивами, основанные на свойстве азотсодержащих соединений основного характера образовывать труднорастворимые простые и комплексные соли с некоторыми кислотами, солями тяжелых металлов и комплексными иод идами. Не являясь специфичными, эти реакции отличаются, как правило, высокой чувствительностью. При образовании осадков характерной кристаллической формы эти реакции могут быть использованы для доказательства исследуемого соединения.
Микрокристаллоскопические реакции являются ценным дополнением в комплексе средств идентификации азотсодержащих веществ при химикотоксикологических исследованиях.
Более селективными и чувствительными являются физико-химические методы. Их применение позволяет полнее учитывать свойства исследуемых соединений, получать достоверные и воспроизводимые результаты.
- Київ+380960830922