2
СОДЕРЖАНИЕ
Стр.
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ................................ 5
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ........................................... 9
2.1. Нейроэндокринная роль эпифиза и физиологическое действие
мелатонина................................................ 9
2.2. Фармакологические свойства феназепама........................ 23
2.3. Проблема сохранности моросят................................. 25
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.............................. 35
4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАЛ ГИЙ........................ 40
4.1. Изучение токсикологических свойств препарата «Мелапол Плюс». 40
4.1.1. Определение острой токсичности «Мелапол Плюс» на белых
крысах...................................................... 40
4.1.2. Определение хронической токсичности «Мелапол Плюс» на
белых крысах................................................ 42
4.1.3. Определение кумулятивных свойств «Мелапол Плюс» на белых
крысах...................................................... 49
4.1.4. Определение раздражающего и кожно-резорбтивного действия
«Мелапол Плюс» на кроликах.................................. 51
4.1.5. Определение аллергизирующего действия «Мелапол Плюс» на
морских свинках............................................. 52
4.1.6. Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств препарата
«Мелапол Плюс» на белых крысах.............................. 58
4.2. Результаты применения препарата «Мелапол Плюс» на
поросятах................................................... 62
4.2.1. Морфологические показатели крови поросят на фоне применения
препарата «Мелапол Плюс».................................... 62
4.2.2. Влияние препарата «Мелапол Плюс» на биохимические
показатели поросят.......................................... 66
з
4.2.3. Влияние препарата «Мелапол Плюс» на показатели естественной
резистентности поросят................................... 73
4.2.4. Продуктивные качества и сохранность поросят на фоне
применения препарата «Мелапол Плюс»...................... 75
4.2.5. Ветеринарно-санитарная экспертиза мяса поросят на фоне
применения препарата «Мелапол Плюс»...................... 77
4.2.5.1. Биологическая оценка мяса поросят, подвергшихся воздействию
препаратом «Мелапол Плюс»................................ 79
4.2.6. Гистологические исследования органов и тканей подопытных
поросят, подвергнутых имплантации препаратом «Мелапол Плюс».............................................. 81
5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ....................... 96
6. ВЫВОДЫ...................................................... 118
7. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.................................... 120
8. СПИСОК ЛИТЕРА ГУРЫ.......................................... 121
9. ПРИЛОЖЕНИЯ.................................................. 153
15
других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых меняется в зависимости от времени суток (Barratini et al., 2001). Так, показано, что мелатонин ингибирует выброс адренокортикотропного гормона, изменяя, таким образом, концентрацию кортизола (Е.С. Ром-Богаусловская, 1981). В сезонных перестройках организма основополагающая роль принадлежит связанным с фотопериодом изменениям продукции мелатонина.
Кроме того, мелатонин осуществляет коррекцию эндогенных ритмов относительно экзогенных ритмов окружающей среды (В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян, 1990; S.M. Armstrong, 1989; R.J. Reiter, 1995; 1999; P. Barratini et al., 2001).
Антиоксидантные эффекты. В последние годы было установлено, что мелатонин является одним из самых активных эндогенных антиоксидантов (М. Sawada, J.C. Carlson, 1987; М.К. Shigenaga et al., 1994; R.J. Reiter, 1997). Нейтрализующее действие мелатонина в отношении гидроксильных радикалов превосходит глютатион в 5 и более раз, в 2 раза - витамина Е по прерыванию процесса липидной пероксидации. Имеются данные антиоксидант!юй активности мелатонина в условиях как in vitro, так и in vivo (В.Н. Анисимов и др., 1997; S.L. Nuttall et al., 1998).
Механизм антиоксидантного действия мелатонина обусловлен, прежде всего, способностью связывать образующиеся при перекисном окислении липидов наиболее токсичные гидроксильные (-ОН) радикалы, а также псриоксинитрит, оксид азота, синглетный кислород и пероксильный (ROO ) радикал (В.Х. Хавинсон и др., 1999; С.С. Перцов, Г.В. Пирогова, 2004; ICC. Эльбекьян, 2007; R.J. Reiter, 1995; C. Pieri, 1995; V.N. Anisimov et al., 1998; A. Coto-Montcs, R. Hardeland, 1999; R.J. Reiter et al., 2002; R.J. Reiter, D.X. Tan,
2002). Во-вторых, мелатонин повышает активность основных антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глугатионредуктазы, а также угнетает активность прооксидантного фермента NO-синтазы. Сочетание этих механизмов обеспечивает мощный
16
антиоксидантный эффект гормона (Э.Б. Арушанян, 2004; Е.Т. Зеленко и др., 2005; S. Benot et ab, 1998; R.J. Reiter et al., 2003; M.T. Abarran et al., 2001; I. Gulcin, et al., 2003; J.C. Mayo et al., 2003; R.M. Sainz, et al. 2003; D.X. Tan,
2003).
Продуцируемые при дыхании, а также многих ферментативных метаболических реакциях в организме такие молекулы как супероксид (О2), Н2О2, гидроксильный радикал (-НО) и, возможно, синглетный кислород повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды), что приводит к мутациям, нестабильности генома в целом (В.К. Кольтовер, 1998; S. Tokumaru et al., 1996; P. Mecocci et al., 1999). Полагают, что эти реакции вызывают повреждения мембран, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков, участвуют в регуляции внутриклеточного уровня кальция и т.д. (Е.В. Сомова, 1997; W. Pierpaoli, W. Regelson, 1994).
Резкое усиление окислительных процессов при недостаточной сдерживающей роли антиоксидантной системы обусловливает развитие оксидантного стресса. К этому надо добавить обнаруженную способность мелатонина ослаблять в мозговой ткани глутаматную нейротоксичность, активировать факторы роста нейронов и одновременно ограничивать аиоптоз нервных клеток. Антиамнезическос действие мелатонина отчетливо проявляется при необходимости защиты нейронов от ишемического повреждения (Э.Б. Арушанян, 2005; Я.И. Левин 2005).
Помимо высокой антиоксидантной активности самого мелатонина, в экспериментах in vitro было выявлено, что его метаболит - 6-
гидроксимелатонин, образующийся в печени, обладает значительно более выраженным антиокеидантным эффектом, чем мелатонин (В.Н. Анисимов и др., 2000).
Вышеперечисленные эффекты мелатонина позволяют считать его одним из наиболее мощных эндогенных антиоксидантов. Более того, в отличие от большинства других внутриклеточных антиоксидантов, локализующихся преимущественно в определенных клеточных структурах,
- Київ+380960830922