Оглавление
Введение..........................................................стр. 4
Глава 1 Методы синтеза и фармакологической активности производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 . (Обзор литературы). ... стр. 8
1.1 Методы синтеза производных 4-оксопиримидина...................стр.8
1.2 Методы синтеза производных хиназолинона-4.....................стр. 14
1.3 Фармакологические свойства 1,3-диазинов.......................стр. 19
i г
Выводы. ..........................................................стр. 27
Глава 2 Обоснование структур целевых соединений...................стр. 29
2.1 Логико-структурный подход к выбору массива исследуемых соединений.
2.2 Прогнозирование биологической активности и первичный отбор соединений с помощью компьютерной программы PASS.................................стр. 30
Выводы............................................................стр. 36
Глава 3 Синтез биологически активных соединений ряда 4-оксодиазинов-1,3.
3.1 Обсуждение результатов........................................стр. 37
3.1.1 Синтез N-1 арилсульфоновых производных 4-оксо-1.4-дигидропиримидина.
3.1.2 Синтез N-3 арилсульфоновых производных хиназолинона-4 стр. 43
3.2 Экспериментальная часть....................................... стр. 49
Выводы............................................................стр. 52
Глава 4 Биологическая активность производных 4-оксопиримидина и
хиназолинона-4........................................................стр. 58
4.1 Обсуждение результатов........................................стр. 58
4.1.1 Острая токсичность..........................................стр. 58
4.1.2 Влияние на системное артериальное давление..................стр. 62
4.1.3 Влияние на системную гемодинамику...........................стр. 64
4.1.4 Гипогликемическая, диуретическая и глюкозуричсская активность, стр. 67
4.1.5 Влияние на продолжительность сна, вызванного хлоралгидратом, стр. 76
4.1.6 Противовоспалительная активность............................стр. 80
4.1.7 Антигипоксическая активность................................стр. 83
Выводы................................................................стр. 84
2
Общие выводы стр. 85
Литература............................................................стр. 88
Приложение............................................................стр. 104
3
Вместо мочевины здесь могут использоваться тиомочевина, иминоэфиры, амидины и гуанидины [13,122], реакционная способность которых зависит от пуклеофильности ЫНг-группы, возрастающей от тиомочевины к гуанидину. Систематическое изучение 4-оксопиримидинов, в частности проводилось в НИИФОХ при РГУ [49,30].
Следует отметить, что 4-оксопиримидины относятся к труднодоступным соединениям. Известные методы их синтеза основаны на взаимодействии имидохлоридов [102] или ортоэфиров [100] соответственно с эфирами или анилидами 3-аминоакриловых кислот:
О О
АЬ. .СООЕ, ^
+ Л ~Л Л" Л + нзсс(°Е‘)3
Н3С"Т^Н2 С Г Аг ^ ^ ^ хпт
Ы-метилпроизводные пиримидинов образуются с низким выходом наряду с 4-метоксипиримидинами при метилировании 4(ЗН)-пиримидонов диазометаном [109].
Конденсацией "Ы-фениламидина с эфирами ацетилен карбоновых кислот [110] получены пиримидоны с заместителями в положениях 2 и 6:
О О
ІЧНРЬ ЕЮН
Л,
ОЕ1 , ] гГ лрь
.1 А.
1
К Я N к
Взаимодействие амидов 3-аминокротоновой кислоты,содержа щей СЫ-группу у С2, с ацеталем диметилформамида [13,14] приводит к пиримидонам, содержащим после гидролиза карбоксильную группу в положении 5:
° 0 И
КС. 2 Л N0. X НООС\Лх, О
>| 1 Х-Я (СНз)ЫСН(ОЕ02 ЛгГ Ы-К ипи 77 N-11
н3с кн2 н3(Л^ " 0 Н3С' ^
Описан способ получения пиримидонов, основанный на взаимодействии 14-монозамещенных амидинов с эфирами 3-кетокислот или дикетенами [120].
11
кСОСН2СО(Ж
•<----
ЕЮН
С целью разработки технологически более доступного метода синтеза [45] перспективных биологически активных пиримидонов был предложен способ, основанный на взаимодействии И-ацил амидов 3-оксокислот с ариламинами в среде ледяной уксусной кислоты. Последняя, по-видимому, является как растворителем, так и катализатором [31]. Такой подход позволяет получить ниримидоны на основе Ы,Ы-диметиламиноанилина, м- и п-фенилендиаминов.
Применение такого модифицированного метода позволило с выходом 10-98 % получить пиримидоны с использованием в качестве исходных амипных компонентов - этилового эфира глицина, метил - и бензиламина. На основании этого обоснован предполагаемый механизм рециклизации с участием алифатических и других аминов. Этими же авторами указывалось на проблематичность участия в этой реакции гетероциклических аминов и аминокислот [45].
В работе Кодониди И.П. [31] показана возможность взаимодействия перхлората оксазинония с гетероциклическими аминами и одновременно с этим рассмотрены причины ограниченности данного подхода к формированию ядра 4-оксопиримидина. Эти ограничения обусловлены положением первичной аминогруппы в ядре гетероцикла. Экспериментально доказана целесообразность использования в реакции гетероциклизации Ы-ацил-Р-кетоамидов с первичными гетериламинами полярных апротонных растворителей - диметилсульфоксида и диметилформамида. Процесс реализуется кипячением реакционной смеси в течение одного часа с последующим осаждением целевых продуктов диэтиловым эфиром.
12
- Київ+380960830922