2
Содержание
1. ВВЕДЕНИЕ:............................................. 4
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
......................................................... 9
2.1 ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ДЕКСТРАНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ В МЕДИЦИНЕ И
ФАРМАЦИИ.......... 9
2.2 ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АЦИЛИРОВАНИИ АМИНОВ КАРБОНОВЫМИ КИСЛОТАМИ И ИХ
ЭФИРАМИ...................... 16
2.3 МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ КАРБОКСИМЕТИЛЬНЫХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ ПО ПОЛОЖЕНИЯМ МОНОМЕРНОГО ЗВЕНА В ПОЛИСАХАРИДАХ.................................................
27
2.3.1 Хроматографические методы исследования распределения карбоксиметильных заместителей в
целлюлозе.................................................. 30
2.3.2 Спектроскопические методы исследования распределения карбоксиметильных заместителей в
целлюлозе................;................................. 39
3. ОБСУЖДЕНИЕ
РЕЗУЛЬТАТОВ...................................................... 47
3.1 ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ АЦИЛИРОВАНИЯ АРОМАТИЧЕСКИХ И АЛИФАТИЧЕСКИХ АМИНОВ СМЕШАННЫМ АЦИЛИРУЮЩИМ АГЕНТОМ: КАРБОКСИМЕТИЛПОЛИСАХАШД-КЙСЛОТОЙ, СОДЕРЖАЩЕЙ СЛОЖНОЭФИРНЫЕ ‘ •' ;
ГРУППЫ.................................................... 47
3.2 ИССЛЕДОВАНИЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ И МОНОМЕРНОГО СОСТАВА КАРБОКСИМЕТИЛДЕКСТРАНА................ 61
3.2.1 Карбоксиметилирование декстрана и других
полисахаридов 62
3.2.2 Исследование распределения карбоксиметильных заместителей в КМД методом 1Н-ЯМР
спектроскопии.............................................. 63
3.2.3 Исследование распределения карбоксиметильных заместителей в КМД методом периодатного
окисления.................................................. 68
3 2.4 Определение мономерного состава карбоксиметилдекстрана с использованием вероятностной модели и сравнение с результатами периодатного
окисления.................................................. 70
3.3 ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССА ОБРАЗОВАНИЯ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ КАРБОКСИМЕТИЛДЕКСТРАНОМ И ДРУГИМИ
КАРБОКСИМЕТИЛПОЛИСАХАРИДАМИ..................................
73
3 3 1 Влияние физико-химических факторов на процесс образования лактонов
карбоксиметилполисахаридами....................................... 73
і
І
о
3.3.2 Исследование структуры лактонов
карбоксиметилполисахаридов.. 83
3.3.3 Определение кажущейся энергии активации процесса лактонообразования............................................
93
3.4 ИССЛЕДОВАНИЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АМИДНЫХ ГРУПП В АМИДАХ КАРБОКСИМЕТИЛДЕКСТРАНА............................................
96
3.5 СИНТЕЗ АМИДОВ ДЛЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ И РЕЗУЛЬТАТЫ
ИСПЫТАНИЙ.........................................................
98
3.5.1 Синтез амидов
карбоксиметилдекстрана...................... 98
3.5 2 Биологические
испытания................................... 101
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ
ЧАСТЬ.................................................................. 105
4.1 ПРИБОРЫ И МАТЕРИАЛЫ ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В
ИССЛЕДОВАНИИ....................................................... 105
4.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................... 108
4.2.1 Выделение индивидуальных
полисахаридов................................................... 108
4.2.2 Синтез
карбоксиметилполисахаридов.......................... 113
4.2 3 Получение
карбоксиэтилдекстрама........................... 1 17
4.2 4 Синтез лактонов
карбоксиметилполисахаридов.................. 118
4.2.5 Определение содержания сложноэфирных групп в
карбоксиметилполисахаридах..................................... ) 19
4.2.6 Аналитическое периодатное окисление декстрана и карбоксиметилдекстрана.........................................
123
4.2.7 Синтез амидов, выделение
очистка......................................................... 124
4.2.8 Синтез амидов с лекарственными веществами, содержащими аминогруппу..................................................... 127
4.2.9 Синтез модельных
амидов.......................................................... 128
4.2.10 Определение степени аминокарбонилметнлирования амидов карбоксиметилполисахаридов.....................................
129
4.2.1 1 Определение коэффициентов экстинкции модельных
амидов. 132
4.2.12 Определение распределения карбоксиметильных заместителей в КМД методом 1Н-ЯМР
спектроскопии................................................... 134
I
14
Запатентован способ применения низкомолекулярного декстрансульфата натрия и кальция для лечения атеросклероза [7б\. Исследуемые образцы имели молекулярную массу от 1500 до 20000. Поскольку публикации по синтезу и химическим свойствам ДС носят, в основном, патентный характер, на кафедре ХТЛВ СПХФА была проведена большая работа по разработке технологии ДС и исследованию его химических свойств [30].
Как уже упоминалось, одним из основных направлений химической модификации полисахаридов является получение амидов карбоксиалкилполисахаридов. В 1983 г во Франции был выдан патент на метод синтеза и биологическую активность 2-оксо-2-[[(4-сульфофенил)метил] амино]этилового эфира декстрана, названного СІУЮВЗ [90].
Вещество проявило выраженную антикоагулянтную и противовоспалительную активность [91]. В последующие годы исследования свойств СМОВЗ выявили ряд новых видов биологической активности, а так же позволили определить механизмы проявления некоторых из них.
В работе [96] была исследована антивирусная активность водорастворимых производных декстрана с различным содержанием карбоксиметильных, бензиламидных и п-сульфобензиламидных групп. Некоторые из полимеров проявили выраженную антивирусную активность. Важным условием проявления анти-Н1У-активности
п *<? *
является довольно высокое содержание бензиламидных и сульфобензиламидных групп.
В работе [110] изучено антивирусное действие СМОВ8 на'| процесс заражения макрофагов и лимфоцитов крови вирусом Н1У.
/
Было замечено, что применение СМОВ8 стимулирует процессы заживления и регенерации костной и мышечной ткани [60].
Было обнаружено и другое, представляющее интерес свойство СМБВ8 - способность защищать гепаринсвязанные факторы роста от инактивации и ферментной деградации [62,93]. Способность защищать факторы роста, обеспечивает широкий спектр действия ^ шгаые терапии повреждений различных тканей и систем организма, / когда восстановление работоспособности связано с действием факторов роста. В 1995 году был выдан целый ряд патентов на использование СМЮВ8 для лечения воспалительных процессов [56], повреждений пищеварительного тракта [59], нервной системы [57], сердечной и скелетных мышц [55].
Как аналог гепарина, СМЭББ проявляет выраженную антикоагулянтную активность, причем и бензиламидные и сульфобензиламидные группы принимают в этом непосредственное участие [89]. Исследователи отмечали, что роль в проявлении антикоагулянтной активности играет не только общее содержание бензиламидных и п-сульфобензиламидных групп в СМЮВБ, но и структура этого вещества [65,66,55].
Еще одно примечательное свойство СМЭВБ - эго способность воздействовать на систему комплемента и обусловленную ею цитотоксичность, что позволяет уменьшать эффекты отторжения в трансплантологии [114,115,116].
Таким образом, амид карбоксиметилдекстрана с
низкомолскулярным амином проявил себя как вещество, обладающее широким спектром биологического действия.
- Київ+380960830922