2
СОДЕРЖАНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ................................................................2
ВВЕДЕНИЕ..................................................................4
Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР...............................................10
СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРОХИНОЛОНОВ 10
1. СИНТЕЗ И ХИМИЯ ХИНОЛИНОВ И ХИНОЛОНОВ..................................13
1.1. Хинолины..........................................................13
1.1.1. Методы синтеза хинолинов.......................................14
1.1.2. Общие положения химии хинолинов и нзохинолннов.................17
1.1.3. Электрофильное замещение.......................................19
1.1.4. Нуклеофильное замещение........................................20
1.1.5. Нуклеофильное присоединение....................................21
1.1.6. Окислительное расщепление циклической системы 18]..............22
1.1.7.1Ч-оксиды и N-имиды.............................................23
1.2. Свойства производных хинолина и изохинолина.......................24
1.3. Цианиновые красители..............................................25
1.4. Гидроксихинолины..................................................26
1.5. Акридины..........................................................27
2. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ХИНОЛИНОВОГО и ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА.....................................................29
2.1. Производные хинолина, изохинолина, акридина.......................29
2.2. Фторохинолоны.....................................................32
3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРОХИНОЛОНОВ...............................47
3.1. Принципы поиска лекарственных средств.............................47
3.2. Биологическая активность фторохинолонов...........................48
Глава 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..........................................72
2.1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ................................72
2.1.1. Методы исследования структуры синтезированных соединений.......72
2.1.2. Исходные соединения............................................72
2.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ...........................93
2.2.1. Описание технологии получения действующего вещества препарата «Политрил». Химизм и стадии процесса...............................93
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТА1ІИЙ ........................................................................114
3.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ..................................116
3.1.1. Изучение острой токсичности...................................116
3.1.2. Противоязвенная активность....................................118
3.1.3. Противовоспалительная активность..............................118
3.1.4. Определение антителообразующих клеток (АОК)...................118
3.1.5. Гипсрчувствительность замедленного типа.......................120
3.1.6. Влияние на кожу и слизистые оболочки мышей и крыс.............120
3.1.7. Сенсибилизирующее действие....................................121
3.1.8. Влияние на эффекторную способность Т-лимфоцитов в реакции трансплантационного иммунитета....................................121
3.1.9. Степень мутагенной активности............................... 122
3.1.10. Эмбрио-токсическое действие..................................122
3.1.11. Гематологические показатели крови кур и цыплят...............124
3.1.12. Канцерогенная активность.....................................125
3.1.13. Антибактериальные свойства...................................125
3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.......................................126
3.2.1. Изучение острой токсичности...................................126
3
3.2.2. Противоязвенная активность............................................127
3.2.3. Противовоспалительная активность......................................128
3.2.4. Определение антителообразующих клегок (АОК)...........................128
3.2.5. Гиперчувствительность замедленного типа...............................129
3.2.6. Влияние на кожу и слизистые оболочки мышей и крыс.....................130
3.2.7. Сенсибилизирующее действие............................................131
3.2.8. Влияние на эффекторную способность Т-лимфоцитов в реакции трансплантационного иммунитета...........................................131
3.2.9. Степень мутагенной активности.........................................131
3.2.10. Эмбриотоксическос действие...........................................132
3.2.11. Гематологические показатели крови кур и цыплят.......................133
Вставить таблицу стр.77 диссертации..........................................133
3.2.12. Оценка воздействия на массу внутренних органов кур...................133
3.2.12. Канцерогенная активность.............................................134
3.2.13. Антибактериальные свойства...........................................136
3.2.14. Влияние на структуру печени кур......................................137
3.2.15. Микроморфология клоакальной сумки кур................................140
ВЫВОДЫ 145
Список использованных источников 147
Приложения.......................................................................163
17
решать на примере образования 2,3-дизамещенных хинолинов.
модификации синтеза Фридлендера
Недостаток классического варианта синтеза Фридлендера связан с возможностью самоконденсации о-аминокарбонильных соединений. Такой побочный процесс исключен при использовании о-нитрокарбонильных соединений.
1.1.2. Общие положения химии хинолинов и изохинолинов
Большинство реакций, характерных для хинолинов и изохинолинов, аналогичны реакциям пиридинов. Так же, как пиридин, хинолин и изохинолин координируют различные электрофильные реагенты по атому азота, протони-руются органическими и неорганическими кислотами с образованием кристаллических солей (для хинолина рКл ~ 4,94, для изохинолина рКа = 5,40). Взаимодействие этих азотсодержащих гетероциклов с трифторидом бора, серным ангидридом и другими кислотами Льюиса сопровождается образованием комплексных соединений. Алкилирование хинолина и изохинолина приводит к четвертичным солям. Атом азота избирательно активирует циклическую систему к атаке нуклеофильными реагентами. Так, реакции хинолина с нуклеофилами одинаково легко протекают по положениям 2 и 4. В молекуле изохинолина наиболее предпочтительна атака нуклеофильной частицы по положению I, что приводит к более стабильному анионному интермедиату. При присоединении нуклеофила по положению 3 делокализация отрицательного заряда с участием атома азота невозможна без нарушения п-электронной ароматической системы бензольного кольца.
Алкил-, амино- и гидроксипроизводные с заместителями в положениях 2 и 4 хинолина и в положении I изохинолина проявляют те же свойства, что и соответствующие пиридины (таутомерия, СЫ-кислотность и замещение).
18
Электрофильное замещение в хинолине и изохинолине протекает гораздо легче, чем в молекуле пиридина. Это связано с тем, что атом азота (даже протонированный) оказывает существенно меньшее влияние на реакционную способность атомов углерода бензольного кольца, по сравнению с таковыми в пиридине (фактор парциальной скорости в реакции нитрования для катиона хинолиния). Реакции электрофильного замещения очень удобны для введения заместителей в бензольное кольцо хинолина и изохинолина. Как и в молекуле нафталина, электрофильная атака кинетически предпочтительна по положениям 5 и 8. Возникающие при этом интермедиаты более эффективно резонансно стабилизированы по сравнению с катионами, образующимися при атаке по положениям 6 и 7.
Основное отличие пиридина от его бензоаналогов заключается в том, что для хинолина и изохинолина характерны реакции присоединения по кольцу, содержащему гетероатом. Первоначальная координация электрофила по атому азота часто влечет за собой присоединение нуклеофила по соседнему углеродному атому. Нуклеофильная атака бензоаналогов пиридина также часто приводит к продукту присоединения, а не замещения.
Интермедиаты реакции замещения в хинолине и изохинолине способны к присоединению электрофильной или нуклеофильной частицы, что ведёт к резкому изменению характера процесса. Например, интермедиат, образующийся при нуклеофильной атаке по положению 1 изохинолина, представляет собой енамин и, следовательно, способен присоединять электрофильные реагенты по положению 4. Большая склонность бензоаналогов пиридина по сравнению с самим пиридином к реакциям присоединения находит аналогию при сравнении химических свойств нафталина и бензола. Связано эго, по-видимому, с тем, что при образовании дигидропроизводных бициклических ароматических систем потеря в энергии резонансоной стабилизации не столь
- Київ+380960830922