ОГЛАВЛЕНИЕ
1 Введение...............................................................4
2 Обзор литературы.......................................................8
2.1 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «3+3» и их биологическая активность.............................................................9
2.2 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «4+2» и их биологическая ' активность..'.........................................................21
2.3 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «5+1» и их биологическая активность............................................................27
2.4 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «6+0» и их биологическая активность.......................................................... 29
3 Экспериментальная часть.................................................3 5
3.1 Синтез целевых соединений........................................35
3.2 Фармакологическое изучение 4-гидрокси-5-(2-арил-2,3-дигидро-
1 Я-1,5-бензодиазеппн-4-пл )-2Я-1,3-тиазин-2,6-ионов.............56
3.2.1 Определение острой токсичности............................56
3.2.2 Оценка антимикробной и противогрибковой активности.........57
3.2.3 Определение противосудорожной активности...................58
3.2.4 Определение анальгезирующей активности.....................59
3.3 Определение противоопухолевой активности 4-гпдрокси-5-[Я-(2-гидроксифенил)этанимидоил]-2Я-1,3-тиазин-2,6-диона..............59
3.4 Методы оценки качества 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Я-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2Я-1,3-тиазин-2,6-диона............62
3.4.1 Установление подлинности...................................62
3.4.2 Определение чистоты и посторонних примесей.................63
3.4.3 Количественное определение.................................63
4 Обсуждение результатов.................................................67
4.1 Синтез н доказательство строения целевых соединений..............67
4.1.1 Новый одностадийный метод синтеза 5-ацил-4-гидрокси-
2 Я-1,3-тиазин-2,6-дионов..................................67
4.1.2 Новый региоселективный метод синтеза 1 -замещенных-
6-алкилурацилов............................................70
4.1.3 Новый региоселективный метод синтеза производных
1-амино-6-метилурацила 93
4.1.4 Новый метод синтеза 2-замсщенпых-5-мстил-3-оксо-
2,3-дигидро- 1Я-пиразол-4-карбоксамидов...................103
4.1.5 Новый метод синтеза 4-гидроксп-5-(2-замещенных-2,3-
дигидро-/Я-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2Я-1,3-тиазин-2,6-дионов....................................................109
4.1.6 Новый метод синтеза 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидро-
пиримидо[ 1,6-а][1.5]бензодиазепин- 1,3-дионов............123
4.1.7 Новый синтон..............................................146
4.2 Биологическая активность 4-гидрокси-5-(2-арил-2,3-дигидро-1Я-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2Я-1,3-тиазин-2,6-диоиов.................147
4.2.1 Острая токсичность........................................147
4.2.2 Антимикробная и противогрибковая активность..............148
4.2.3 Противосудорожная активность..............................148
4.2.4 Анальгезирующая активность................................150
4.3 Противоопухолевая активность 4-гидрокси-5-[Я-(2-гидрокси-феншт)-этанимидоил]-2Я-1,3-тиазин-2,6-диона.........................151
5 Методы оценки качества 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-
1/7-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2Я-1,3-тиазин-2,6-диона.................1 53
6 Выводы...............................................................157
7 Список литературы..................................................1 5 9
8 Приложение...........................................................175
3
(алкил)-7#-1,2,4-триазоло[3,2-Ь][1,3]-тиазин-7-оиов (26) [112] (толуол, 4 ч, выход 17-50%) (рис. 2.13). Структура 2-метилпроизводного доказана методом рентгенострукрурного анализа [92]. Триазолотиазины (26) обладают выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, при этом в дозах 10 и 20 мг/кг они не оказывают раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт.
Ме О О
О О Ме
РйМе, 4 ч
Рисунок 2.13 - Синтез триазоло[3,2-Ь][1,3]-тпазин-7-онов (26)
При взаимодействии 2-(р-гидроксиэтил)пирролидина с изотиоциана-тами образуются производные Ы-тиокарбамоилпирролидины, легко циклизу-ющиеся при кипячении в концентрированной бромистоводородной кислоте в пироло[1,2-с][1,3]тиазиньт (27) [76] (рис. 2.14).
Н
Рй''
-
н ^он
РйЫСЭ
ЕЮН
.Рй
Рисунок 2.14 - Синтез пироло[1,2-с][1,3]тиазинов (27)
Новая стратегия синтеза больших библиотек 1,3-тназпи-5-карбокси-латов (30) с применением твердофазных реагентов, предложенная в работах [107, 108], состоит в конденсации р-кетоэфиров (28), получаемых ацилирова-нисм магниевых солей моноэфиров малоновых кислот карбоновыми кислотами в присутствии карбонилдиимидазола [37], с альдегидами в присутствии полимерного катализатора. Еион (29) затем реагирует с тиомочевиной в присутствии НС1 при кипячении в этаноле (8 часов) с образованием 1,3-тиазинов (30), пиримидин-2-тионов и других продуктов (рис. 2.15). Исходя из циклических тиомочевим, были получены имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазины (30а).
16
о
Р'О
28 р2^0
К3
+ /) О
о
он
о
.«Л,
ко^о
н
Сх.
N
н
О'»-'! о
В'О-М
Р2^0
1) НСІ
2) ОэОзН
29
Я4
*
Н2"тм^5
в
о я3
30
р
О Р*
•ЛЛз
кгХмЛм 30а
1_7
Рисунок 2.15 - Синтез 1,3-тиазин-5-карбоксилатов (30)
Для выделения 1,3-тиазинов (30) используют следующий прием. К реакционной смеси добавляют сильнокислотный катионит в Н-форме и перемешивают некоторое время. При этом 1,3-тиазины (30), обладающие слабо-
р-
Р*4
.ГГ ми .м.
о * н Т Г Г н
I
Р4
в Р3 в
МН о *
V
РЪ'
р2/^о
О Р3
",ЛХл «■
I
30
Рисунок 2.16 - Способ выделения 1,3-тиазинов (30)
17
- Київ+380960830922