Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов

I
СОДЕРЖАНИЕ
Введение......................................................... 4
1. Обзор литературы................................................ 8
1.1 Способы получения изохинолина и его производных............ 8
1.2. Биологическая активность производных изохинолина........... 18
2. Экспериментальная часть......................................... 33
2.1. Синтез замещенных изохинолинов и их ациклических
аналогов........................................................ 33
2.21 Методы прогнозирования биологической активности синтезированных соединений................................................... 47
2.3. Исследование биологической активности синтезированных соединений............................................................ 49
2.4. Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов............................................... 52
2.4.1. Методы стандартизации производных 4-спироцикло-пентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов на примере 6,7-диметокси-1-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1 #-спиро[циклопентан-1,4-изохинолииа] (VI д)................................................ 52
2.4.2. Методы оценки качества гидрохлорида Ы-[(1-фенилцик-лопентил)метил] (2-морфолин-4-илпропан)амида (Х1П г) (Морфоцик-
л амида)........................................................... 58
3. Обсуждение результатов.......................................... 64
3.1. Синтез замещенных ди- и тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов.................................................. 64
3.1.1. Синтез, спектры, строение и некоторые свойства нитрилов
1-(3,4-диметоксифенил)циклопентан-1-карбоновых кислот и их производных 65
3; 1.2. Синтез, спектры, строение и некоторые свойства замещенных 4-спироциклопентан-3,4-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов (V б-е, VI а-е)........................................ 69
3.1.3. Реакции алкилироваиия и ацилирования замещенных тетрагидроизохинолинов - синтез производных Ы-4-спироциклопентан-
1,2,3 ^-тетрагидроизохинолинов..................................... 77
3.1.4. Синтез некоторых ациклических аналогов тетрагидроизохинолинов - производных 1 -арил-1 -аминометилциклопентанов.......... 90
3.2. Результаты прогноза биологический активности синтезированных соединений...................................................... 98
3.3. Некоторые сведения о биологической активности синтезированных соединений..................................................... 105
2
3.4. Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов............................................
3.4.1. Установление подлинности гидрохлорида 6,7-диметокси-1 (3 -нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1 Я-спиро [циклопентан-1,4-изохинолина] (VI д).................................................
3.4.2. Методы оценки качества гидрохлорида 1Ч-[(1-фенилцик-лопентил)метил] (2-морфолин-4-шшропан)амида (XIII г) (Морфоцик-л амида).........................................................
4. Выводы........................................................
Список цитируемой литературы.....................................
Приложние........................................................
тителя в боковой цепи изохинолинового кольца также способствует увеличению спазмолитической активности. Полученный Иваи И. и Ироака Т. 14-метил-4-метилен-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин {122) обладает выраженным сосудорасширяющим действием [83].
Интерес к соединениям подобного рода привел к открытию замечательного спазмолитика но-шпы (723), химический состав которого близок к составу папаверина.
Но-шпа - 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тстрагидро-изохинолин (723), применяется при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, желчно- и мочекаменной болезни (колики); холециститах, хо-лангитах, иногда при спастических состояниях матки, при спазмах периферических сосудов (облитерирующий эндартсрит, болезнь Рейно). Действие но-шпы во много раз интенсивнее, чем у и папаверина и перпарина, а к тому же этот препарат значительно менее токсичен [20].
Особый интерес среди производных изохинолина представляют соединения, обладающие антиаритмическим действием. В качестве примера можно привести упомянутые выше соединения (72-76), на фоне выраженной гипотензии предупреждающие трепетание предсердий. В настоящее время в. качестве гипотензивных средств большое значение приобрели симпатолити-ки - вещества, которые нарушают или препятствуют выделению норадрена-лина, вызывающего повышение кровяного давления; Среди таких производных изохинолина широкое клиническое применение нашли сальсолин {124) [41, 132], сальсолидин (725) [47], этихин (726) [112] и др.
Считая, что активным началом гипотензывиой активности в гуанетидине (727) является остаток гуанидина, Беннер В. синтезировал подобное соединение - деклинакс {129) [151] из тетрагидроизохинолина {128).
Деклинакс {129) помимо выраженной гипотензивной активности, обладает также анестетическим действием [104]. Дальнейшие исследования в этом направлении показали, что наличие атома галогена в бензольном кольце дсклинакса повышает гипотензивную активность. Так, соединение (730) об-
ладает свойствами гуанстидина и папаверина [124].
,сн3
Вг
130 131
Небольшими структурными изменениями деклинакса (129) получено соединение (131), проявляющее гипотензивную и анестетическую.активность [125]. Введение арилалкильных радикалов к атому азота тетрагидроизохино-лина привело к открытию соединений (132), проявляющих симпатолитиче-скую активность [144]. Дальнейший поиск в этом направлении выявил ряд активных адренолитиков и симпатолитиков среди соединении. (133) [149].
У
ОО-си*-4(3“к СО-9-сн=с
=сн-сн2-»'2
132 О ]33
Я » СН30. Н, С! СН,0. Р, С1
Соединения (134), содержащие у атома азота гидроксиалкильную группу, обладают широким спектром фармакологического действия (гипотензивное, аналыетическое, седативное) [80].
X !1 Н-СН-СН-Г* ^ к сн-снз°- к=нсн,о, ^н св,
к 1гЬ Г 4 О^СООС*
к * а^^етип^кпэгексен -3 -ил, З/КСН^
Взаимодействием фенацетилхлорида (135) с метилтиоцианатом получены серосодержащие производные изохинолина (136, 137), обладающие анти-аритмической акгивностью [104].
СНз-Э-С-М н.02
О* С1 + ЗпС(2 к="-сн30
135 т в-СН,
Исследованы разные пути синтеза замещенных изохинолинов, содержащих у С4 спироциклоалкильиый или тстрагидропирановый заместители и обладающих спазмолитическими, коронарорасширяютцими, адрено- и симпато-литическими свойствами [8, 22, 36]. Выше уже говорилось о синтезе 1-алкил-4,4-тетраметилентетрагидроизохинолинов (66) из соответствующих фенилэ-тиламинов (64). Оказалось, что соединения (64) обладают выраженными-ад-реноблокирующими свойствами, а соединения (65) проявляют антиаритми-ческую активность [74]. Некоторые соединения (65) таюке оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
23