Определение азалептина при судебно-химическом исследовании

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ......................................................2
ВВЕДЕНИЕ........................................................4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................10
1.1. Фармакотоксикологическая характеристика азалептина.........10
1.1.1. Номенклатура и положение азалептина в Международной статистической ' классификации болезней, травм и причин смерти (МКБ).............................................10
1.1.2. Фармакодинамика азалептина............................12
1.1.3. Фармакокинетика азалептина............................13
1.1.4. Использование азалептина в медицинской практике.......16
1.1.5. Немедицинское применение азалептина...................20
1.2. Методы изолирования азалептина.............................28
1.3. Сохраняемость азалептина в трупном материале...............32
1.4. Физико-химические методы в анализе азалептина..............32
1.4.1. Обнаружение азалептина методами тонкослойной хроматографии............................................33
1.4.2. Обнаружение азалептина с применением спектральных методов анализа..................................................35
1.4.3. Применение газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения азалептина в биологическом материале................................................37
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.................................................42
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ГЛАВА 2. ОЫ>ЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................43
2.1. Объекты исследования.......................................43
2.1.1. Физико-химические свойства азалептина.................43
2.1.2. Характеристика биологических объектов.................44
2.2. Методы и материалы исследования............................46
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ОБНАРУЖЕНИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ АЗАЛЕПТИНА ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ В БИООБЪЕКТАХ.............................52
3.1. Разработка методик обнаружения азалептина с использованием тонкослойной хроматографии......................................52
3.2. Разработка методики обнаружения и количественного определения азалептина на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии 58
3.3. Разработка методики обнаружения и количественного определения азалептина на основе газо-жидкостной хроматографии.............66
3.4. Использование газо-жидкостной хроматографии с масс-селективньгм
детектором в анализе азалептина................................74
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ *, 79
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СПЕКТРАЛЬНЫХ МЕТОДИК ИССЛЕДОВАНИЯ АЗАЛЕПТИНА........................................81
4.1. Разработка методик обнаружения и количественного определения методом УФ-спектрофотометрии...................................81
4.2. Использование ИК-спектрофотометрии в исследовании азалептина 89
ВЫВОДЫ 1ІО ГЛАВЕ...............................................91
ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ИЗОЛИРОВАНИЯ АЗАЛЕПТИНА ИЗ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТОВ......................................92
5.1. Совершенствование методик изолирования азалептина из внутренних органов и тканей при судебно-химическом анализе общими методами 93
5.1.1. Методика изолирования азалептина подкисленной водой по методу Васильевой .............................................93
5.1.2. Методика изолирования азалептина подкисленным спиртом по методу Стаса-Отто..............................................96
5.2. Использование методики кислотного гидролиза на группу алкалоидов опия для изолирования азалептина из биологических объектов.......................................................99
5.3. Разработка методики изолирования азалептина из биологических
жидкостей.....................................................104
ВЫВОДЫ 110 ГЛАВЕ..............................................109
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ..................................................110
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................113
ПРИЛОЖЕНИЕ....................................................126
16
интервале от 1 до 6 ч.). Азалептин быстро распределяется в организме и накапливается в паренхиматозных органах (лёгкие, печень, почки).
Азалептин метаболизируется в печени ферментной системой (катализируется цитохромом Р-450) - CYPIA2, метаболиты имеют слабую активность либо неактивны, выводятся почками (50%) и с желчью (35%) через кишечник.
Метаболические превращения способствуют большей растворимости производных азалептина в воде, основным результатом биотрансформации препарата является инактивация препарата [58, 84, 118].
1.1.4. Использование азалептина в медицинской практике
Нейролептические (антипсихотические) средства, в том числе азалептин, применяются при нарушениях психической деятельности человека. Препараты этой группы используют при лечении психозов, а также при невротических и неврозоподобных расстройствах, сопровождающихся состоянием напряжения, беспокойства, страха, тревоги и другими симптомами. Для большинства антипсихотических средств характерно успокаивающее (седативное) действие.
В настоящее время известно около 500 нейролептических лекарственных средств [46], дифференцирующихся но химической структуре и спектру терапевтической активности. Антипсихотические препараты (нейролептики - от греч. neuron - нерв, leptos - нежный, тонкий) принято подразделять на так называемые «типичные» и «атипичные».
Основное различие нейролептиков заключается в том, что для «типичных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамид ной системы (возникает паркинсонизм и другие двигательные нарушения). У «атипичных» антипсихотических средств (азалептин, оланзапин) этот крайне отрицательный эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степени. Основой этих различий
17
является несколько иной спектр рецепторного действия, в частности в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов.
Показами$1 к применению азалептина: шизофрения (острая и
хроническая), маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение при психопатиях, эмоциональные и поведенческие расстройства [1, 24, 54].
Для азалептина отмечен высокий аффинитет к дофаминовым 04-рецепторам, которые обнаружены во фронтальной коре, миндалине и среднем мозге, серотониновым 5-МТ2л-рецсп горам.
Препарат азалептин обладает высокой антипсихотической активностью, в начале применения азалептин может вызвать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит.
У азалептина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и а1 адреиорецепторы головного мозга.
Азалептин хорошо переносится, важно отметить, что азалептин может быть эффективен у больных, резистентных к «типичным» антипсихотическим средствам.
Клинические наблюдения показали, что азалептин (клозапин) эффективно подавляет позитивную (бред, галлюцинации и т.д.) [32] и негативную (дефицитарную) симптоматику при шизофрении, аффективных расстройствах [75], не вызывая существенных экстрапирамидных расстройств.
Препарат эффективен как в остром периоде, так и при обострении хронической формы болезни, что позволяет охарактеризовать азалептин как эффективное антипсихотическое средство с оригинальным фармакологическим спектром действия.
Для азалептина характерен целый ряд побочных эффектов, наиболее часто встречающимися являются: нарушения деятельности сердечно-
сосудистой системы, особенно тахикардия (учащенное или неритмичное