Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных

СОДЕРЖАНИЕ
Введение..........................................................4
Г лава 1. Синтез, свойства и биологическая активность р-циклокетолов (обзор литературы)................................................8
1.1. Синтез Р-циклокетолов........................................8
1.2. Структура р-циклокетолов....................................18
1.3. Химические свойства р-циклокетолов..........................22
1.3.1. Дегидратация р-циклокетолов...............................22
1.3.2. Взаимодействие р-циклокетолов с мононуклсофильными реагентами..........................................................23
1.3.3. Взаимодействие р-циклокетолов с бинуклсофильными
реагентами.......................................................33
1.4. Биологическая активность Р-циклокетолов и их производных 40
Глава 2. Синтез, строение и свойства ЇЧ^М'^-тстрамстил, N,14'-диметил, N,14'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-
1,3-дикарбокса.мидов (постановка задачи).........................44
2.1. Синтез и строение ЫДЧ-диметил 3-арил-2-ацетил-3-(пиперидин-1-ил)-пропанкарбоксамидов..........................................45
2.2. Синтез и строение ЫЛ4,И1,И1-тетраметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-ди карбоксамидов.....................49
2.3. Синтез и строение -диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов..............................55
2.4. Синтез и строение N^4'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов..............................61
2.5. Трехкомпонентная реакция ИДЧ-диэтиламида ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и 5-аминотетразолом.........76
2.6. Дегидратация И,И1-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-мегил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов..............................78
з
2.7. Взаимодействие НЫ'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с мононуклеофилъными реагентами........................................................83
2.8. Взаимодействие N,14'-диарил (диметил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с бинуклеофильными
реагентами........................................................87
2.8.1. Взаимодействие N,1^’-диарил(диметил) 2-арил-6-гидрокси-6-
і
мстил-4-оксоциклогсксан-1,3-дикарбоксамидов с гидразингидратом..87
2.8.2. Взаимодействие N,14'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с фенил гидразином............96
2.8.3. Взаимодействие ]4,14'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидразидами кислот..........97
2.8.4. Взаимодействие П,:Чт1,2-трифенил-6-гидрокси-6-метил-4-
оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида с гидроксиламином.............100
2.8.5. Взаимодействие 14,Ы ,2-трифенил-6-гидрокси-6-метил-4-
оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида с этилендиамином..............102
Глава 3. Экспериментальная часть.................................104
Глава 4. Биологическая часть.....................................111
4.1. Противомикробная активность.................................111
4.2. Анальгетическая активность..................................119
4.3. Противовоспалительная активность............................121
Выводы..........................................................124
Список литературы................................................126
Приложение......................................................140
14
Другой путь реакции - через дегидратацию кетола (16) и декарбметоксилирование епона (18) — авторы работы [13] вследствие эксперимента исключают.
Образование бициклических промежуточных продуктов (15) впервые описано в работах Ньюмана, Вайнгартена и их соавторов [15, 16]. Лактон
(15) является короткоживущим - соответствующие ему резонансные линии в спектре ЯМІ5 'Н размыты.
Интересно предположение авторов работы [13] о том, что пентазамещенный циклогексанон (19), который не содержит гидроксильной функции, не теряет и карбэтоксильную группу в условиях, в которых кетол
(16) подвергается дегидратации-декарбэтоксилированию.
В соответствии со схемой дикетонной конденсации карбонильная компонента взаимодействует с двумя одинаковыми молекулами метиленовой компоненты, из-за чего образующиеся 1,5-дикетоны имеют симметричное строение, а Р-циклокетолы - одинаковые заместители при атомах С1 и С3.
Реже для синтеза 1,5-дикетонов и соответствующих им р-циклокетолов используется конденсация Михаэля. В работе [17] показано влияние температуры на протекание данной реакции. При конденсации ацетилацетона с мезо-бензил идеи ацетил ацетон ом в этиловом спирте в присутствии гидроксида натрия при 20 °С образуется 1,5-дикетои (20а). При повышение температуры до 50 °С получается продукт внутримолекулярной альдолизации дикетоиа- циклокетол (20Ь) [9, 12].
15
о о
II II №ОН / ЕЮН
рь—сн =С(СОСН3)2 + Н3С—с—сн2—с—сн3 --------------►
20 Ь
Чаще конденсация Михаэля применяется для синтеза 1,5-дикетонов несимметричного строения (21) или соответствующих им кетолов (22) [8].
и3—с=с н \
соя1
о о
II II ;
+ н3с—с—сн3—с —нг
СОСНз
о
Я1#*2; Я|=А1к, Аг, ОА1к; Я/=А1к, Аг, ОА1к; Я3=А1к, Аг
. о2—
. т>3—,
Для синтеза циклокетолов, не содержащих заместителя в положении 1 цикла (23), используется реакция халконов с эфиром ацетоуксусной кислоты в присутствии основания [18 - 20].