2
Оглавление
Введение............................................................. 4
Глава 1. Физико-химическая характеристика ПАВ и нестероидных противовоспалительных препаратов диклофенака и кетопрофена и их лекарственных форм.............................................. 9
1.1. Общая характеристика нестероидных противовоспалительных препаратов...................................................... 9
1.2. Физико-химическая характеристика коллоидных свойств ПАВ 13
1.2.1. Мицеллообразование в растворах ПАВ........................... 17
1.2.2. Физико-химическая характеристика коллоидных систем доставки лекарственных веществ.......................................... 20
1.3. Методы анализа кетопрофена и натрия диклофенака............... 26
Глава 2. Объекты, материалы и методы исследования................... 29
2.1. Объекты и материалы............................................ 29
2.2. Методы исследования............................................ 34
Выводы по главе................................................. 47
Глава 3. Влияние ПАВ на скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем............................... 48
3.1. Получение и изучение свойств холестерилстеарата................ 48
3.2 Изучение мицеллообразования ПАВ в дисперсных системах с
фармацевтическими субстанциями..................................... 55
3.3. Изучение влияния мицеллообразования ПАВ на скорость высвобождения
кетопрофена и натрия диклофенака...............................58
Выводы по главе............................................... 69
Глава 4. Изучение влияния фазовых превращений ПАВ на скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из мягких лекарственных форм..............................................70
4.1. Изучение мицеллообразования ПАВ в дисперсных системах...........70
4.2. Изучение скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из модельных мазей.................................................73
4.3. Рекомендации для обоснования составов мазей...................... 83
Выводы по главе................................................... 86
Глава 5. Разработка методик анализа и норм качества мазей кетопрофена 5%
и натрия диклофенака 1%.......................................88
5.1 .Оценка технологических характеристик мази........................ 88
5.2. Определение микробиологической чистоты........................... 92
5.3.Разработка методик качественного и количественного анализа кетопрофена в мази................................................ 96
5.3.1.Определение подлинности кетопрофена и специфичности методики.. 96 5.3.2.0пределение посторонних примесей................................100
5.3.3. Количественное определение кетопрофена в мази, валидационная оценка методики...................................................103
5.4. Разработка методик качественного и количественного анализа натрия
диклофенака в мази, 1%..........................................107
5.4.1.Определение подлинности натрия диклофенака и специфичное™
методики.......................................................107
5.4.2.0пределение посторонних примесей............................... 111
5.4.3. Количественное определение натрия диклофенака в мази,
валидационная оценка методики...................................113
Выводы по главе.................................................117
Глава 6. Разработка норм качества, изучение стабильности мазей с кетопрофеном 5% и. натрия диклофенаком 1% и установление их
сроков годности.................................................118
Выводы по главе......................................................133
Общие выводы..........................................................134
Список литературы.....................................................137
Приложения
13
обеспечивают регулирование скорости и места высвобождения
лекарственных веществ. В лекарственных формах для наружного применения ВМС используют в качестве составной части мазевых основ.
На примере мази индометацина 10%, изучено влияние основных и вспомогательных веществ на высвобождение лекарственного вещества [64]. В качестве мазевых основ использовали полиэтиленоксид 1500 и вазелин. В качестве вспомогательных веществ в основы добавляли по 10% полиэтиленоксида 400, спирта этилового 95%, спена-40, твина-80, Муп-72, Вгу1-53, диэтиловые эфиры двухосновных карбоновых кислот (малоновой, янтарной, глутаровой, адипиновой). Изучено также влияние на высвобождение индометацина диметилсульфоксида, содержание которого в экспериментальных образцах мазей составляло от 2 до 5%. Опыты проводили методом свободной диффузии. В результате исследования было установлено, что высвобождение индометацина выше из мази на вазелиновой основе по сравнению с полиэтиленоксидной. Из вспомогательных веществ, ускоряющих высвобождение индометацина, является ДМСО в концентрации 15%. Влияние неионных ПАВ незначительно, а эфиры дикарбоновых кислот замедляют высвобождение индометацина [64, 87].
При разработке трансдсрмальных лекарственных средств установлено, что вспомогательные вещества позволяют получить необходимую и регулируемую скорость высвобождения лекарственных веществ [31].
Таким образом, в создании лекарственных форм НПВП большое значение имеют не только фармакологические свойства лекарственного вещества, но и вспомогательные вещества, которые, оказывают значительное влияние на скорость .высвобождения, лекарственных веществ из лекарственных форм, улучшают их проникновение через биологические мембраны, а, следовательно, биодоступность.
1,2 Физико-химическая характеристика коллоидных свойств ПАВ В современной научной литературе встречается много работ, посвященных выбору основы и вспомогательных веществ при разработке
14
составов мазей с различными лекарственными средствами. Но, к сожалению, мы не обнаружили работ, объясняющих с точки зрения процессов, происходящих в дисперсных системах, влияние их на улучшение высвобождения лекарственных веществ.
Особый интерес в технологии лекарственных средств представляют ПАВ, которые могут одновременно выступать стабилизаторами дисперсных систем и улучшать растворимость лекарственных веществ [41]. В качестве стабилизаторов ПАВ повышают устойчивость дисперсных систем в результате снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз. А для повышения биодоступности используется свойство ПАВ улучшать растворимость нерастворимых или малорастворимых веществ, которое называется солюбилизацией. За счет солюбилизации лекарственное вещество находится в дисперсной системе в высокой степени дисперсности, что и обеспечивает улучшение всасывания лекарственного вещества [77, 114, 110, 119]. Явление солюбилизации неразрывно связано с мицеллообразованием в растворах ПАВ. При этом происходит повышение стабильности лекарственного средства за счет исключения контакта его молекулы с кислородом воздуха [29, 15].
П.А. Ребиндер предложил определение поверхностной активности как физической величины, которая характеризует способность того или иного вещества снижать равновесное поверхностное натяжение в гетерогенной системе. Поскольку поверхностное натяжение определяется числом, природой и концентрацией всех веществ, образующих систему, то поверхностная активность будет проявлением совокупности этих факторов.
Понятие поверхностной активности относительно. Практически любое вещество в специально подобранных условиях может демонстрировать поверхностную активность. Но существуют вещества, которые проявляют поверхностную активность для достаточно широкого круга гетерогенных систем и внешних условий. Способность веществ понижать поверхностное натяжение связана с их переходом в поверхностный слой, т.е. с их
- Київ+380960830922