2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.......................................................5
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ...........................................11
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................ 13
ГЛАВА 1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО
КИНЕТИКЕ ДЕСТРУКЦИИ ЛПКЛРСТВЕНННЫХ СРЕДСТВ... 13
1.1. Использование метода «ускоренного старения».............14
1.2. Способы, применяемые для количественного анализа лекарственных средств в присутствии продуктов их деструкции...........18
1.3. Комплексные соединения меди в анализе органических оснований
и лекарственных веществ................................. 27
Заключение по главе 1.......................................36
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ......................................37
ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ СОСТАВА И СВОЙСТВ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ САЛИЦИЛАТНОГО КОМПЛЕКСА МЕДИ (И) С ЛИДОКАИ11А ГИДРОХЛОРИДОМ, ТРИМЕКАИНА ГИДРОХЛОРИДОМ 37
2.1. Реактивы и аппаратура..................................37
2.2. Определение состава тройных комплексных соединений.....38
2.3. Свойства изучаемых комплексных соединений..............41
2.3.1. Растворимость в органических растворителях......41
2.3.2. Определение знака заряда ионов...................42
2.3.3. Изучение спектров поглощения тройных комплексных соединений..............................................44
2.3.4. Определение константы нестойкости................51
Заключение по главе 2........................................54
ГЛАВА 3. ЭКСТРАКЦИОННО-ФОТОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИДА И ТРИМЕКАИНА
ГИДРОХЛОРИДА........................................55
3.1. Выбор оптимальных условий реакций.....................55
3
3.1.1. Влияние pH среды на выход тройных комплексных соединений.................................................... 55
3.1.2. Влияние концентрации реактивов на оптическую плотность экстрактов тройных комплексов .................................57
3.1.3. Определение времени экстракции, коэффициента распределения
и степени экстракции......................................60
3.2. Определение чувствительности исследуемых реакций.............62
3.3. Определение лидокаина гидрохлорида и тримскаина гидрохлорида
в субстанции..................................................63
3.4. Влияние веществ, используемых в качестве стабилизаторов в лекарственных препаратах на анализ исследуемых соединений 68
3.5. Определение лидокаина гидрохлорида, тримекаина гидрохлорида
в инъекционных растворах и глазных каплях......................69
Заключение по главе 3............................................74
ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИДА, ТРИМЕКАИНА ГИДРОХЛОРИДА В ПРИСУТСТВИИ ПРОДУКТОВ ДЕСТРУКЦИИ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ................................75
4.1. Изучение влияния продуктов разложения лидокаина гидрохлорида, тримекаина гидрохлорида на образование тройных комплексов 76
4.2. Идентификация продуктов разложения изучаемых соединений в лекарственных препаратах методом тонкослойной хроматографии......................................................79
4.3. Количественный анализ лидокаина гидрохлорида, тримекаина гидрохлорида в модельных смесях, содержащих продукты деструкции.........................................................96
Заключение по главе 4............................................98
ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИКИ РАСПАДА ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИДА, ТРИМЕКАИНА ГИДРОХЛОРИДА В РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ.................................99
15
В настоящее время изотермический метод (метод «ускоренного старения») широко применяется для изучения кинетики разложения и стабильности как жидких, так и твердых лекарственных препаратов [28, 64].
B.Г. Беликов с сотрудниками [13] исследовали кинетику разложения хлоцикламида в таблетках изотермическим методом. Константа скорости реакции при 20°С и энергия активации, найденные графическим способом и по уравнению Аррениуса, оказались равными 1,65-10'5 сут', 15,64 ккал/моль, что свидетельствует о достаточной стабильности лекарственного вещества в таблетках. Эти же ученые [12] изучили кинетические параметры стабильности растворов сульфаниламидов.
И.В. Евграшин и Г.И. Олсшко 146, 47] определили кинетику разложения четвертичных аммониевых оснований гигрония, диколина и димеколина в водных растворах, а H.A. Казаринов и другие [64] использовали метод «ускоренного старения» для установления кинетики деструкции нитазола, дитиллина, преднизолона, гидрокортизона ацетата, нафтамона.
Д.С. Лазарян [83] исследовал стабильность производных бензолсульфамида в зависимости от условий хранения. Полученные данные значений энергии активации и константы скорости реакции разложения свидетельствуют об устойчивости лекарственных веществ в таблетках, которая зависит от наличия заместителя в ароматическом ядре. Хлорпропамид и бутамид, которые содержат алифатический радикал у азота, являются менее стабильными, чем хлоцикламид, у которого имеется карбоциклический заместитель. Хлорпропамид (Е=14,60 ккал/моль) менее устойчив, чем бутамид (Е=15,10 ккал/моль). Введение атома хлора также снижает устойчивость соединения.
C.А. Валевко, М.В. Мишустина [28] изучили стабильность папаверина гидрохдорида в растворе. Деструкция осуществляется по реакции окисления папаверина до папаверинола и папавсральдина. Продукты распада лекарственного препарата идентифицированы хроматографическим методом. Авторы рассчитали константу скорости реакции при 20°С (6,07* lO'V1),
16
энергию активации (16,07 ккал/моль) и температурный коэффициент реакции (2,08). Эти же авторы изучили кинетику деструкции нонахлозина в растворе в интервале температур 20-60°С и установили, что порядок реакции имеет дробное значение 1,4-1,7. Рассчитаны кинетические параметры: константа скорости реакции первого и второго порядка соответственно 7,81*10'6 и 7,83*10'г> ч Рассчитана энергия активации в интервале температур 20-40°С равная 24,24 ккал/моль [96]. Л.Н. Олешко с соавторами [109] определили константу скорости реакции гидролиза и энергию активации спазмолитина в 1% растворе при температуре 60°С, 70°С, 80°С и pH среды от 5 до 7.
B.А. Карпенко [67] изотермическим методом исследовала кинетику разложения тропановых алкалоидов в настойке красавки.
Описана кинетика распада димедрола в таблетках и установлено, что распад лекарственного вещества происходит по реакции гидролиза первого порядка. Константа скорости реакции разложения димедрола равна при 20°С -3,09е 10'5 ч’1, энергия активации - 13,33-15,94 ккал/моль [135].
З.С. Шпрах, И.А. Оборотова, А.П. Полозкова с целью прогнозирования сроков годности новых лекарственных форм, противоопухолевых препаратов, производных хлорэтиламина (ХЭА), изучили стабильность сарколизин-лио, хлогифен-лио, а также таблеток осалина в зависимости от физико-химических свойств и вида лекарственной формы при повышенных температурах [159].
М.Е. Котова и другие [76] использовали метод «ускоренного старения» для прогнозирования сроков храпения таблеток «антиструмин» после усовершенствования технологии их приготовления, путем добавления стабилизатора.
C.А. Сидуллина [129], основываясь на теории химической кинетики, изучила процесс деструкции габутамина в водных растворах по накоплению ионогенного хлора и рассчитала значения констант скорости реакции и энергии активации при температурах 20°С, 30°С, 45°С, 60°С.
- Київ+380960830922