РОЗДІЛ 2.
Вплив іонізуючої радіації на системи трансдукції сигналу в лімфоцитах
Вважається, що лімфоїдні клітини є найбільш чутливими до дії іонізуючого
випромінювання. Дія радіації викликає радіаційну загибель цих клітин, яку
поділяють на два види: інтерфазну, коли клітини гинуть у стані спокою, і
репродуктивну або мітотичну, коли клітини гинуть під час поділу. Серед клітин,
загибель яких реалізується за інтерфазним типом, переважають лімфоцити,
радіочутливість яких залежить від ступені дозрівання та належності до В- або
Т-популяції [101]. Вважається, що радіаційна інтерфазна загибель є наслідком
первинних пошкоджень клітинних мембран, внаслідок чого виникають порушення їх
іонної проникності та метаболізму клітин взагалі [102].
Біохімічні механізми, за якими реалізується відповідь лімфоїдних клітин на дію
іонізуючого випромінювання, є на сьогодні до кінця нез’ясованими. Показано, що
за умов впливу радіації суттєвих змін зазнає функціонування регуляторних
сигнальних систем клітини. Так, за умов опромінення в дозах 0,5 і 1 Гр в
спленоцитах мають місце зміни активності мембранозв’язаних ферментів: Na+,K+-,
Ca2+, Mg2+-ATPаз та 5’-нуклеотидази [103], і, отже, порушення іонного
транспорту крізь мембрани [104]. Показано, що при опроміненні в дозі 0,5 Гр в
спленоцитах щурів вміст внутрішньоклітинного вільного Ca2+ збільшується в 3
рази, а при дозі 1 Гр – в 2 рази [105].
Виявлено, що іонізуюча радіація в широкому діапазоні доз викликає порушення
функціонування систем циклічних нуклеотидів, що призводить до змін клітиної
відповіді на нервові і гормональні сигнали, в результаті чого розвивається
дискоординація біохімічних і фізіологічних процесов у клітинах і тканинах.
Вважається, що сАМР і сGMP регулюють радіочутливість лімфоцитів, а також
процеси відновлення пострадіаційних пошкоджень в цих клітинах [106]. Радіаційне
пошкодження системи циклічних нуклеотидів опосередковується змінами
концентрацій сАМР і сGMP, а також змінами активності ферментів аденілатциклази,
гуанілатциклази та фосфодиестерази циклічних нуклеотидів, які активуються при
низьких дозах опромінення [107].
За умов радіаційного впливу суттєвих змін зазнають системи
Ca2+-фосфоліпідзалежного та циклонуклеотидзалежного фосфорилювання в лімфоцитах
селезінки і тимусу, що залежать від часу і дози опромінення [108 - 111].
Наприклад, при цьому відбувається пригнічення сАМР та сGMP-залежних
протеїнкіназ, а також порушення їх взаємодії зі своїми субстратами. За умов дії
цих доз виявляється істотне зниження активності С-кінази у Т- і В-лімфоцитах
[109]. При опроміненні тварин у сублетальних дозах спостерігається значне
зростання внутрішньоклітинного рівню сАМР в тимоцитах, що призводить до
збільшення показника співвідношення циклонуклеотидів у 2 - 3 рази. Показано, що
постпроменеві пошкодження функціонування цих систем беруть участь у таких
процесах, як інтерфазна загибель Т- і В-клітин, індукція променевої хвороби та
адаптаційна реакція організму в цілому. Виявлено, що зростання вмісту
внутрішньоклітинного кальцію корелює з рівнем клітинного апоптозу [112]. У
зв’язку з цим припускається, що Ca2+-фосфоліпідзалежна протеїнкіназа може
виконувати роль ланки, необхідної для трансдукції кальцієвого сигналу, що
призводить до загибелі клітин шляхом апоптозу.
До того ж, виявлені суттєві порушення функціонування системи тирозинових
протеїнкіназ за умов дії радіації, які виявляються у розладах взаємодії цих
ферментів з субстратами фосфотрансферазної реакції [113].
Отже, можна стверджувати про падіння функціональної активності лімфоїдних
клітин під впливом іонізуючого випромінювання, пов’язаних з порушеннями в
системах трансдукції сигналу. Вивчення молекулярних механізмів розвитку
простпроменевих ефектів в імунокомпетентних клітинах є важливим для виявлення
причин, які призводять до їх загибелі при дії радіації, а також для пошуку
нових радіозахисних засобів.
2.1. Роль інтерферону та його індукторів у процесах захисту клітин від
іонізуючої радіації та вплив радіації на його індукцію
Сьогодні особливо актуальною є проблема дії на організм людини низьких доз
радіації. У зв’язку з цим все більшого значення набуває проблема пошуку
засобів, які мають радіозахисні властивості. Серед них звертає на себе увагу
інтерферон, який запускає каскадні біохімічні реакції в системі
2’,5’-олігоаденілату, яка поряд з аденілатциклазною та Ca-фосфоінозитидною
системами трансдукції сигналу здійснює регуляцію клітинного метаболізму.
Вивчення компонентів цієї системи є важливим для з’ясування впливу іонізуючої
радіації на основні клітинні месенджерні системи, а також для терапії
радіоіндукованих захворювань у зв’язку з радіозахисною дією інтерферону.
Пошук методів захисту клітин від іонізуючоі радіаціі довів, що цитокіни мають
радіопротекторні властивості. Введення інтерлейкіну-1 та фактору некрозу пухлин
перед опроміненням викликає радіозахисний ефект при дозах, що є летальними для
контрольних тварин. При низьких дозах радіації гемопоетичні фактори росту,
інтерлейкіни-1, -4 та -6, фактор некрозу пухлин a (TNF-a) та інтерферон
спричинюють відновлення при введенні після опромінення [114]. Крім цього,
іонізуюче випромінювання селективно індукує експресію деяких цитокінів. Тому
радіозахисні та терапевтичні ефекти цитокінів дають підставу використовувати їх
як фармакологічні препарати [115].
В останні роки широко вивчаються радіозахисні властивості інтерферону. Серед
багатьох біологічних функцій інтерферону слід виділити його здатність захищати
клітини від фізичних та хімічних мутагенів, нап
- Київ+380960830922