Синтез та властивості функціонально заміщених 4-циклогексанспіропіридин-2-тіонів

РОЗДІЛ 2
Синтез та властивостІ функцІонально замІщених
4-циклогексанспІропІридин-2-тІонІв
(обговорення результатів дослідження)
Меркаптопіридини, що містять спіросполучений циклоалкановий фрагмент, представлені в літературі незначним числом робіт. Разом з тим, цей напрямок уявляється перспективним з точки зору створення нових лікарських препаратів та хімічних засобів захисту рослин.
Для вирішення проблеми синтезу меркаптопіридинив, що містять в тому числі і інші функціональні замісники, нами використана реакція Міхаеля. Ключова стадія даної реакції - утворення С-С-зв'язку, припускає введення в кінцеву гетероциклічну систему насиченого піридинового фрагменту.
Заміна нітрильної групи в ціанотіоацетаміді на інші електроноакцепторні групи (карбамоїльну, алкоксикарбонільну або на заміщений тіазол) дозволила одержати нові похідні меркаптопіридинів без ціаногрупи. Остання придавала токсичність та обмежувала області застосування даного класу сполук.
2.1. Синтез 6-оксо-3,5-диціано-1,4,5,6-тетрагідро-4-спіро-4'-(N-метилпіперидин)піридин-2-тіолату N-метилморфолінію та його похідних
Похідні біпіридилу загальновідомі своєю біологічною активністю. В той же час, функціонально заміщені спіросполучені частково гідровані піридини не відомі. Для створення сполук такого типу нами було знайдено, що взаємодія N-метилпіперидиніл-4-іліденціанооцтового естеру (2.1) з ціанотіоацетамідом (2.2) в абсолютному етанолі, при 20оС, в присутності надлишку N-метилморфоліну, проходить на першій стадії по типу приєднання за Міхаелєм з утворенням адукту (2.3), який внутрішньомолекулярно циклоконденсується в сіль (2.4):
Для доведення структури одержаної солі (2.4) були застосовані як спектральні методи дослідження, так і "якісна" реакція на піридинтіони - алкілування алкілгалогенідами. За даними ІЧ-спектрів сполука (2.4) містять високоінтенсивні смуги поглинання валентних коливань спряженої нітрильної групи в області 2155 см-1, що вказує на делокалізацію негативного заряду на фрагменті NC-C=C-S-. Наявність низькоінтенсивної смуги поглинання в області 2230 см-1 можна віднести до неспряженої ціаногрупи, а інтенсивну смугу поглинання в області 1710 см-1 - до карбонільного фрагменту, що узгоджується з літературними даними [184]. В спектрі ПМР містяться характерні сигнали протонів N-метилморфолінієвого катіону в області ? 2.78 (3Н, с, NCH3); 3.01 (4Н, м, СН2NСН2); 3.35 (4Н, м, СН2ОСН2) м. д., а також мультиплетні сигнали N-метилпіперидинового фрагменту при ? 1.91 - 2.55 м. д. та протонів у вигляді синглетів з ? 4.39 (С(5)Н) та 9.32 м. д. (NH).
Реакція алкілування функціонально заміщених 3-ціанопіридин-2-тіонів достатньо гарно представлена в літературі [110, 111, 114, 119-122]. В цій реакції переважно використовують алкілгалогеніди та водні розчини лугів або алкоголяти лужних металів. Алкілування тіолів та тіолатів алкілгалогенідами нормальної будови проходить, як правило, за SN2-механізмом, перехідний стан якого додатково стабілізовано d-орбітальним резонансом [185, 186]. Дана реакція, що проходить в диметилформаміді, регіоселективна. В результаті даної взаємодії утворюються відповідні алкілтіопіридини. Так, в нашому випадку, взаємодією розчину солі (2.4) в ДМФА, в присутності водного розчину КОН з алкілгалогенідами (2.5), що містять рухомий атом галогену, були виділені алкілтіопохідні (2.6). Це відповідає загальним закономірностям хімії 3-ціанопіридин-2(1Н)-тіонів [107].
2.5, 2.6 a Hal = I, Z = CH3; б Hal = Br, Z = C11H25.
Будова сполук (2.6) узгоджується з даними спектральних досліджень і елементного аналізу. Так, у ПМР спектрах зникають сигнали протонів N-метилморфолінієвого катіону, а з'являються сигнали алкільних радикалів у сильному полі. У той же час, 1,2-диброметан в аналогічних умовах реакції при взаємодії з піридин-2-тіолатом (2.4) утворює тіазоло[3,2-а]піридин (2.7). Висновок про таку будову продукту (2.7) можна легко зробити на підставі ПМР спектру. В порівнянні з вихідною сіллю (2.4) зникають сигнали протонів N-метилморфолінієвого катіону та сигнал протону NН-групи, натомість з'являються мультиплетні сигнали в області ? 3.41 та 4.19 м. д., кожен з яких по інтенсивності відповідає двом протонам і свідчить про наявність (SCH2)- та (NCH2)-фрагментів відповідно [187].
Таким чином, N-метилпіперидиніл-4-іліденціанооцтовий естер у відносно м'яких умовах вступає в реакцію Міхаеля з ціанотіоацетамідом і є зручним реагентом для синтезу 6-оксо-3,5-диціано-1,4,5,6-тетрагідро-4-спіро-4'-(N-метилпіперидин)піридин-2-тіолату N-метилморфолінію та його похідних.
2.2. Багатокомпонентний синтез 2-метилтіо-3-ціано-1,4,5,6,7-пентагідроспіроциклогексан-4-піриндину
Відомо, що при використанні енамінів циклічних кетонів в якості другої СН-кислотної компоненти в реакціях конденсації ароматичних або аліфатичних альдегідів з ціанотіоацетамідом одержано анельовані 4-арил(алкіл)-3-ціанопіридин-2(1Н)-тіони [188, 189]. Їх спірозаміщені аналоги до теперішнього часу невідомі.
Спираючись на дослідження процесів "самозбірки" конденсованих піридинів із простих попередників [190-192], нами вперше показано, що взаємодією циклогексиліденціанотіоацетаміду (2.8) з енаміном циклопентанону (2.9а) та метилйодидом (2.5в) у пропанолі або абсолютному етанолі при 20оС, в присутності водного розчину КОН, можна синтезувати 4-спірозаміщений 2-метилтіопіриндин (2.10а):
2.5 в Hal = I, Z = H; г Hal = Cl, Z = 2-МеС6Н4NHCO. 2.9 а n = 1; б n = 3. 2.10 a Z = H, n = 1; б Z = 2-МеС6Н4NHCO, n = 3.
Реакція проходить, мабуть, через утворення інтермедіатів (2.11-2.14). Спроба виділити хоча б один із них поки що не принесла бажаного результату: якщо не додавати в реакційну суміш алкілгалогеніди, то через добу ми виділяли продукт "димеризації" вихідного алкену - 2-спірозаміщений піримідин-4-тіон (2.15), механізм утворення якого буде розглянуто нижче. Причиною цього, мабуть, є гарна розчинність інтермедіатів (2.11-2.13) в спирті, а також оборотність реакції Міхаеля: утворений інтермедіат може легко розкла