РОЗДІЛ 2
ДОСЯГНЕННЯ ОНКОГЕНЕТИКИ ТА ЇХ ЗНАЧЕННЯ
ДЛЯ ВИВЧЕННЯ РОЛІ СПАДКОВОСТІ У СХИЛЬНОСТІ
ДО РОЗВИТКУ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН
Останні 10-15 років характеризуються значними досягненнями в онкології, що пов'язано із розробкою нових технологій у галузі генетики, імунології, молекулярної біології. На результатах генетичних і біомолекулярних досліджень ґрунтуються сучасні уявлення про механізми розвитку злоякісних пухлин у людини, згідно з якими малігнізація розглядається як складний і багатоетапний процес накопичення мутацій у клітинах [80, 63, 64, 32, 45, 18, 75, 134, 237, 238]. Формування фенотипу ракових клітин обумовлено каскадним механізмом експресії багатьох онкогенів і антионкогенів [65, 75, 130, 10, 80, 134 236, 198]. Поряд з цим встановлена роль не тільки генетичних, але і епігенетичних змін, при яких не відбуваються структурні зміни генів, а змінюється тільки їх функція [181].
Оскільки антионкогени здійснюють супресивну дію на експресію онкогенів, в останні роки запропонована концепція антионкогену - рецесивного гену, втрата обох алелей якого призводить до злоякісної трансформації. У світлі цієї концепції для розвитку злоякісної пухлини необхідно як найменше дві мутації. Перша мутація, яка може здійснюватись як у соматичних, так і у статевих клітинах, служить підгрунтям для другої мутації, бо клітини з однією мутацією є більш чутливими до впливу канцерогенів чи інших шкідливих факторів, під впливом яких у соматичних клітинах виникають інші мутації [80, 75, 213, 176, 182].
Слід відзначити, що при спадкових формах раку перші зміни відбуваються тільки у статевих клітинах або у клітинах зародка, а другі мутації - в інших клітинах організму (соматичних). При неспадкових формах раку мутації відбуваються лише у соматичних клітинах организму. Гермінальні мутації, тобто мутації однієї із копій гену у зародкових клітинах, визначають лише спадкову схильність до розвитку окремих форм злоякісних пухлин [45, 46]. Тобто, єдина мутація робить клітину лише схильною до малігнізації, а для реалізації цієї схильності необхідна ще серія мутацій по типу каскадного або плейотропного механізму із залученням у цей процес генів, що відповідають за клітинну проліферацію, диференціювання і апоптоз [130, 177, 134, 221].
На роль генетичних змін у виникненні і подальшій прогресії пухлинного процесу вказує ряд досліджень, згідно з якими у пухлинних клітинах спостерігаються перебудови хромосом [213, 231], виявляються білкові продукти мутантних генів [65, 164, 189, 234, 176].
Встановлено також, що генетичні зміни у пухлинах впливають на перебіг неопластичного процесу. Так, активація K-ras, p-53, p-21 є незалежними прогностичними показниками поряд зі стадією пухлинного процесу, глибиною інвазії і віком хворих, а смертність хворих на РЕ мутацією гена K-ras вища, ніж у хворих без таких мутацій [151, 168]. При порушеннях експресії білка р53 клінічний перебіг РЕ більш злоякісний, а рак є нечутливим до гормонотерапії [61]. Важливим є той факт, що подібні зміни, але виражені у меньшому ступені виявляються і при передракових процесах ендометрію [83].
Завдяки фундаментальним дослідженням усі пухлини людини можна розділити на три групи: - спорадичні (виникають під впливом випадкових факторів зовнішнього середовища), спадкові (обумовлені одним мутантним геном) і мультифакторні. Спадкові пухлини складають усього 5-7% серед усіх новоутворень і характеризуються ураженням родичів у декількох поколіннях. Аутосомно-домінантна спадковість характерна для ретинобластоми, пухлини Вільмса, множинних ендокринних неоплазій I і П типу, поліпозу товстої кишки, парагангліоми, хвороби Hippel-Lindau [172, 173, 186, 187].
Прикладом спадкового раку є спадковий неполіпозний колоректальний рак, що асоціюється з гермінальними мутаціями генів репарації ДНК -MSH2 і MLH1, з якими пов"язано збільшення ризику розвитку раку інших органів, у тому числі тіла матки [204, 131, 225]. Спадковий неполіпозний РТК має деякі спільні риси із РМЗ, розвиток якого обумовлений мутаціями генів BRCA1 і BRCA2 [192, 132, 179].
Найбільшу группу пухлин складають мультифакторні, у розвитку яких відіграють роль як фактори спадковості, так і інші чинники, зокрема, фактори зовнішнього середовища. Проте роль і конкретна величина внеску цих факторів у загальну схильність до розвитку новоутворень залишається для більшості пухлин невідомою.
Методом, за допомогою якого визначається роль спадковості у схильності до розвитку ЗП, є класичний метод медичної генетики - клініко-генеалогічний. За його допомогою складають і аналізують родовід, визначають наявність патології і тип її спадковості, оцінюють рекурентний ризик можливого її розвитку [2, 39, 71, 111].
При проведенні клініко-генеалогічного дослідження у онкологічних хворих перш за все виясняють наявність хворих на рак і характер пухлинної агрегації у родоводах. Причини сімейної агрегації раку можуть бути як генетичними (спадкова передача мутантного гена), так і негенетичними (однаковий стиль життя, шкідливі умови праці, вплив канцерогенних факторов на багатьох членов сім"ї). Тому клініко-генеалогичний аналіз родоводів є першою і необхідною ланкою для визначення причин агрегації і для характеристики асоціації злоякісних пухлин у родоводах, що є основою для ідентифікації спадкових і неспадкових варіанти хвороби [44, 93, 101]. Ендометрій являється частиною інтегральної гінетальної і гормональної систем, тому часто спостерігається поєднання РТМ, РТМ, РЯ у одних і тих же паціентів, або накопичення цих захворювань в родинах хворих ЗНЖРС [40].
Результати проведених клініко-генеалогічних досліджень у хворих на РТМ показали, що у 30-45% сімей обстежених хворих частіше, ніж у контролі, спостерігались пухлини різної локалізації, із яких найбільш частими були рак органів шлунково-кишкового тракту, молочної залози, легені і т.д. [90]. У літературі описані асоціації РТМ з РШ [239], молочної залози [170], легені [133], РМЗ з меланомами шкіри [44], первинно-множинний р