РОЗДІЛ 2
Молекулярні механізми розвитку пухлинних процесів та роль певних
біологічно-активних речовин у боротьбі зі злоякісним ростом
2.1. Роль системи циклічних нуклеотидів у пероксидному окисненні ліпідів та в
пухлинних процесах
У клітинах живих організмів відбуваються сотні хімічних реакцій, які
перебігають за наявності каталізаторів, роль яких виконують специфічні
білки-ферменти [74]. Ферменти мають підвищену специфічність щодо субстратів і
реакцій, які вони каталізують. Тому в клітині може одночасно відбуватися багато
різних хімічних реакцій, одні з яких приводять до розщеплення складних
органічних речовин на простіші з вивільненням хімічної енергії, інші Ї до
біосинтезу полімерів з використанням енергії. Завдяки ферментному апарату,
клітина здатна сама себе підтримувати у стаціонарному динамічному стані,
далекому від рівноваги з навколишнім середовищем; вона працює в режимі
максимальної економії компонентів та процесів [75].
Нуклеотиди Ї це фосфорнокисні етери нуклеозидів, в яких фосфорна кислота
з’єднана складноетерним зв’язком з однією з вільних гідроксидних груп пентози.
Циклічні нуклеотиди ( цАМФ, цГМФ, цЦМФ) складають окрему групу, в них фосфорний
залишок утворює складноетерні зв’язки з 3/ - та 5/ - ОН – групами рибози. Ці
нуклеотиди є найважливішими внутрішньоклітинними посередниками у передачі
гормонального сигналу. Підвищення концентрації циклічних нуклеотидів спричинює
активацію специфічних нуклеотидзалежних протеїнкіназ, що каталізують
фосфорилювання різних білкових субстратів.
цАМФ Ї нуклеотид, який здійснює функцію посередника дії гормонів білкової
природи (АКТГ, адреналіну, глюкагону та ін.) [76]. Оскільки гормони нездатні
проникати в клітину внаслідок нерозчинності їх молекул у ліпідному шарі
зовнішньої мембрани, вони взаємодіють з розташованими на її поверхні
рецепторами. Такий рецептор є зв’язаним з аденілатциклазою, і ця взаємодія
призводить до активації ферменту внаслідок об’єднання його двох субодиниць.
Внаслідок цього поблизу шару внутрішньої мембрани відбувається утворення з АТФ
не звичайного АМФ, а циклічного, який виконує роль другого посередника впливу
гормону на клітину, ніби поширюючи його дію в клітині [77,78].
Під впливом цАМФ збільшується активність протеїнкіназ Ї ферментів, які
здійснюють фосфорилювання багатьох білків, зокрема фосфорилаз, у результаті
чого підсилюється розпад глікогену (в печінці), утворення глюкокортикоїдів (в
корі наднирників) ліполіз, синтез білку (в усіх тканинах) [77].
На відміну від аденілатциклази, гуанілатциклаза не пов’язана безпосередньо з
рецептором гормону в мембрані клітини. Крім того, гуанілатциклаза
характеризується множинною локалізацією у клітині. Відомі дві ізоформи
ферменту: мембранна й розчинна. Активність гуанілатциклази в різних тканинах
стимулюється іонами кальцію, перекисами ліпідів, азотовмісними сполуками, що
можуть перетворюватись на NO.
Регуляція активності одноклітинного організму й координація між окремими
клітинними популяціями багатоклітинного організму здійснюється значною мірою
шляхом хімічних сигналів при контакті зовнішнього агента (гормону,
нейромедіатору, фактора росту (ФР) та ін.) з клітинною поверхнею. Більшість цих
речовин діє, не проникаючи всередину клітини. Сигнал сприймають молекули
рецепторів, що спрямовують цю інформацію по внутрішньоклітинних шляхах, які
ведуть до регуляції клітинних процесів (метаболізму, росту, проліферації,
скорочення, секреції і т.д.). Головним бар'єром для потоку інформації є
плазматична мембрана клітини. У ній знаходяться механізми, що перетворюють
зовнішні сигнали у внутрішньоклітинні. Дані сигнали передаються спеціальними
молекулами-посередниками - вторинними месенджерами [79].
Процес передачі інформації забезпечується ланцюгом мембранних білків, що
послідовно взаємодіють між собою. Така взаємодія викликає конформаційну
перебудову білка, зміну його структури а, отже, і функції. На певній стадії
подальша передача інформації відбувається за допомогою молекул або іонів, які
знаходяться у цитоплазмі. Вони і є вторинними месенджерами. Їх дифузія
забезпечує швидке поширення сигналу по всій клітині. Відомі на даний час
вторинні месенджери спроможні регулювати велику кількість різноманітних
фізіологічних і біохімічних процесів.
На сьогодні детально досліджені два основних шляхи передачі сигналів. У одному
з них вторинним месенджером служить циклічний аденозинмонофосфат,
3/-5/-аденілова кислота (цАМФ) - розповсюджений нуклеотид, що утворюється з
аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) за участю ферменту
аденілатциклази-АТФ-пірофосфатліази. [80].
У другому діє комбінація трьох вторинних посередників: іонів кальцію Са2+ ,
інозитолтрифосфату (ІФз) та діацилгліцерину (ДАГ) [81].
В обох системах шляхи передачі сигналів подібні, як у початковій, так і в
кінцевій стадії. Елементи, які одержують інформацію від першого
ланцюга-рецептора поверхні та передають її через мембрану усередину клітини,
являють собою так звані ГТФ-зв'язуючі G-білки (від англ. gain - підсилення).
Ділянки молекули рецептора, що визначають взаємодію його з G-білком, є
одночасно і місцями, що піддаються протеїнкіназному фосфорилюванню при
десенситизації. Очевидно, фосфорилювання молекули рецептора в багатьох випадках
починається на багатих серином і треоніном С-кінцевих ділянках, як це показано
для b-адренорецепторів і М2-холінорецепторів [82].
Таким чином, цитоплазматична частина молекули рецептора є не тільки ділянкою
передачі гормонального сигналу на G-білок, але й об'єктом регул
- Київ+380960830922