Склад жирних кислот за умов патологічних станів та можливість його корекції за допомогою N-ацилетаноламінів

<p>РОЗДІЛ 2. Значення порушення складу жирних кислот у виникненні та перебігу<br />патологічних станів <br />2.1. Серцево-судинні захворювання<br />Cерцево-судинні захворювання займають перше місце серед причин загальної<br />смертності населення. АГ та ІХС належать до числа найбільш розповсюджених<br />хронічних захворювань сьогодення. В Україні нараховується понад 4,5 млн<br />пацієнтів з АГ [24]. Серед небезпечних ускладнень АГ необхідно вказати на<br />серцевий напад та церебральний інсульт. <br />На думку експертів ВООЗ, у більш ніж 95% пацієнтів з АГ причина підвищеного<br />тиску невідома [6]. Втім, опираючись на численні результати досліджень<br />патогенезу АГ, можна дійти висновку, що будь-яка зміна артеріального тиску є<br />результатом складної взаємодії нейрогенних, ендокринних, метаболічних та інших<br />чинників. При цьому гіперхолестеролемія, гіпертригліцеридемія та АГ є<br />незалежними предикторами ІХС. <br />2.1.1. Гіперліпідемія та дисліпопротеїнемія<br />Відомо, що АГ та ІХС є мультифакторними захворюваннями, в основі яких лежать<br />численні генетичні порушення активності йонних каналів та транспортерів,<br />ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, ендотеліальна дисфункція тощо [73].<br />Опираючись на результати низки рандомізованих багатоцентрових контрольованих<br />досліджень, Рада експертів NCEP (National Cholesterol Education Program, —<br />Американської Національної освітньої програми по контролю за рівнем<br />холестеролу) уклала Третій звіт щодо виявлення та фармакотерапії підвищеного<br />вмісту холестеролу в плазмі крові дорослих людей, який був опублікований у 2001<br />р. спільно з Національним інститутом здоров’я США та Інститутом серця, легень і<br />крові США [207]. Згідно рекомендацій вищезгаданої Ради експертів, цільовий<br />рівень загального холестеролу плазми крові людей складає <200 мг/дл, а<br />оптимальний вміст холестеролу в складі ліпопротеїнів низької щільності (VLDL) —<br /><100 мг/дл. При цьому величина цільового артеріального тиску (АТ) складає<br /><140/90 мм. рт. ст. Поєднання гіперхолестеролемії та АГ істотно підвищує ризик<br />розвитку ІХС та гострого коронарного синдрому [394]. <br />На жаль, залишаються не до кінця з’ясованими молекулярні механізми<br />несприятливого впливу дисліпідемії та АГ на розвиток атеросклерозу вінцевих<br />артерій. Відомо, що формування атеросклеротичного ураження артеріальної стінки<br />відбувається протягом багатьох років, починаючи з акумуляції “пінистих” клітин<br />(“foam” cells) в субінтимі коронарних артерій, з наступним утворенням ліпідної<br />смужки, атероми і, нарешті, фіброзної бляшки. Відомо, що атеросклеротична<br />бляшка за певних умов може дестабілізуватися, призводячи до розвитку гострого<br />коронарного синдрому [326, 555]. На сьогоднішній день отримано переконливі<br />клінічні та експериментальні докази провідної ролі дисліпідемії та<br />ендотеліальної дисфункції в патогенезі ІХС [12, 362]. <br />Інші фактори ризику, такі як стрес та тютюнопаління, можуть хоча б частково<br />реалізуватися через дисліпопротеїнемію [529, 128]. Загальними проявами<br />дисліпопротеїнемії при ІХС є підвищений рівень вільного холестеролу, його<br />ефірів, оксихолестеролу, тригліцеридів, ліпопротеїнів низької щільності (LDL)<br />та зменшення кількості ліпопротеїнів високої щільності (НDL) у плазмі крові<br />[603, 139]. <br />Продемонстровано, що ліпіди мембран клітин крові можуть зазнавати істотних<br />змін, асоційованих з дисліпідемією при АГ та ІХС. Нещодавно продемонстровано,<br />що за сімейної гіперхолестеролемії (гіперліпопротеїнемії ІІа типу), яка<br />характеризується високою частотою атеросклеротичних та тромботичних ускладнень,<br />істотно підвищується рівень тромбоксану А2 в тромбоцитах, що спричиняє надмірну<br />активацію тромбоцитів за даної патології [471]. Повідомлено, що у хворих на<br />цукровий діабет спостерігається істотне зростання поліненасичених жирних кислот<br />в складі фосфоліпідів мембран еритроцитів [472, 455]. Ці зміни спряжені з<br />посиленим утворенням атеросклеротичних бляшок [377]. <br />Відомо, що рівень тригліцеридів крові, що входять до складу VLDL визначається<br />швидкістю їх синтезу в печінці та елімінації з плазми крові. Гіперліпідемія<br />часто асоціюється з інсулінорезистентністю, ІХС, АГ та ожирінням [203, 208,<br />219, 231, 295, 302, 450, 560, 621, 643]. Тому в клінічній практиці широко<br />використовують схеми дієтотерапії та фармакотерапії гіперліпідемії, спрямовані<br />на пониження рівня холестеролу та тригліцеридів у плазмі крові. Зазвичай<br />пацієнтам з гіперліпідемією призначають дієту з пониженим вмістом холестеролу,<br />а також лікарські засоби з групи статинів та фібрейтів. Роль жирних кислот у<br />виникненні / розвитку захворювань вивчена значно гірше. <br />Відомо, що збірка VLDL у печінці регулюється за допомогою ApoB, ApoCIII та<br />залежить від швидкості синтезу тригліцеридів. Утворення apoB регулюється на<br />посттранскрипційному рівні в залежності від переважання процесів його утворення<br />/ секреції або деградації в ендоплазматичному ретикулумі [618]. За умови<br />надлишку ліпідів, реконструкція apoB у VLDL стимулюється, а при їх дефіциті –<br />активується процес розпаду apoB. Дієта, збагачена вуглеводами стимулює<br />ліпогенез de novo та секрецію VLDL [618, 636]. Нещодавно було продемонстровано<br />зв’язок між секрецією ліпопротеїнів та синтезом ліпідів через фактор<br />транскрипції SREBP1с [618]. SREBP1с зв’язується з промоторами різноманітних<br />генів, зокрема генів ліпогенезу, а саме ацетил-КоА карбоксилази та синтази<br />жирних кислот [566]. Крім того, SREBP1c може брати участь у регуляції цих генів<br />під впливом гормонів [239, 240, 566]. Нещодавно продемонстровано, що MUFA та<br />PUFA викликають зменшення кількості ядерної форми SREBP1c в клітинних культурах<br />CHO, CV-1 та HepG2, що призводить до пригнічення експресії генів, що містять<br />стерол-залежний</p>