РОЗДІЛ II
ПОЛІАМІНИ ТА ФЕРМЕНТИ ЇХ ОБМІНУ ПРИ КАНЦЕРОГЕНЕЗІ
І ПУХЛИННОМУ РОСТІ
2.1. Поліаміни і ферменти їх обміну при хімічному канцерогенезі
і при пухлинному рості
Біосинтез ПА в пухлинах вивчався багатьма авторами з використанням різних моделей пухлинного росту. Перші роботи в цьому напрямі були виконані на гепатомах Моріса, які відрізнялись за ступенем злоякісності і швидкістю росту. Russell [9] виявлено підвищення активності ключового ферменту біосинтезу ПА ? ОДК і встановлено, що ступінь збільшення активності ОДК в гепатомах добре корелює із швидкістю їх росту, при цьому активність S-АМДК збільшена тільки в гепатомах, які швидко ростуть.
Відомо, що метаболізм орнітину в тканинах тварин відбувається декількома шляхами: ОДК залучає орнітин до синтезу ПА, орнітинтранскарбамілаза (ОТК) в цикл сечовини, орнітинтрансаміназа (ОТА) ? в синтез глутамін-?-семіальдегіду. У гепатомах своєрідно змінюється метаболізм орнітину: збільшується його використання для біосинтезу ПА внаслідок підйому активності ОДК і зменшується його використання в циклі сечовини і в синтезі глутамін-?-семіальдегіду, внаслідок зниження активності ОТК і ОТА. Цикл сечовини в біосинтезі пуринів і піримідинів має двох важливих попередників, карбамілфосфат і аспартат, тому в пухлинах вибірково збільшується не тільки синтез ПА, але і синтез пуринових і піримідинових основ, оскільки зменшується використання карбамілфосфату і аспартату в циклі сечовини і збільшується утилізація їх для синтезу ДНК і РНК. Ці зміни метаболізму орнітину і азотистих основ, очевидно, є специфічними для злоякісного росту ? вони не виявлені в ембріональній печінці і при її регенерації [9].
Підвищення активності ОДК призводить до підвищення вмісту путресцину і спермідину в клітинах злоякісних пухлин. Вміст сперміну змінюється у меншій мірі, внаслідок цього змінюється величина молярного співвідношення спермідин/спермін. Russel запропонувала розглядати цю величину як показник швидкості росту пухлин [9]. Збільшення співвідношення спд/спн, незалежно від того, супроводжується воно чи ні підвищенням вмісту путресцину, вище у гепатомах, що швидко ростуть в порівнянні з тими, що ростуть повільно.
На моделі асцитної карциноми Ерліха встановлено, що активність ОДК "драматично" збільшується в перші години після перещеплення пухлинних клітин мишам. У експоненціальну (до 4 доби) фазу росту вміст путресцину в ракових клітинах збільшується в 3?4 рази, значно підвищується вміст спермідину, а сперміну ? знижується, що приводить до різкого збільшення співвідношення спд/спн (від 1,5 в клітинах до трансплантації до 3 і вище на 4 добу після перещеплення) [143].
Виявлено прямий корелятивний зв'язок між активністю ОДК і S-АМДК і швидкістю росту інших перещеплених пухлин: активність цих двох декарбоксилаз різко зростає в експоненціальну фазу росту і знижується в стаціонарну [3, 42]. Пік активності ОДК співпадає з піком включення 3Н-тимідину в ДНК пухлинних клітин, тобто активність ОДК збільшується з переходом клітин з Go-, G1-фаз в S-фазу. Показано також, що у різні фази росту карциноми Ерліха і саркоми Іошида спостерігаються зміни вмісту ПА в рибосомах, залежно від їх функціональної активності. У пухлинах мозку, первинно індукованих введенням N-нітрозометилсечовини і надалі підшкірно перещеплених щурам, концентрація ПА і активність ОДК значно вищі в периферичній частині пухлини. Це добре корелює з мітотичною активністю клітин солідних пухлин: вона вища в периферичній частині пухлини порівняно з центром пухлинних вузлів [3].
Регуляція вмісту ПА, як і інших метаболітов, в клітині може здійснюватися двома шляхами: зміною швидкості їх синтезу, з одного боку, і швидкості розпаду ? з іншого. При гістохімічному дослідженні пухлин тварин і людини виявлено різке зменшення аміноксидазної активності в ракових клітинах і збільшення її в сполучнотканиних клітинах, що оточують пухлину [17,79].
Широкі дослідження активності диаміноксидази в різних гепатомах проводились в лабораторії професора Т. Т. Березова в Університеті дружби народів їм. Патріса Лумумби (Москва, Росія). Встановлено повну відсутність окислювального дезамінування в тканині гепатоми мишей Г-22а і гепатоми щурів Г-27. Мабуть, зміна активності ДАО ? один з чинників регуляції рівнів інтрацелюлярних ПА при неопластичному рості і в пухлинних клітинах не тільки збільшена швидкість синтезу ПА, але і ослаблена інтенсивність їх катаболізму, у всякому разі тої ланки, що проходить по шляху окислювального дезамінування. Ослаблення катаболізму ПА в проліферуючих пухлинах співпадає з загальною спрямованістю катаболізму азотного обміну в пухлинах у бік ослаблення. В злоякісних пухлинах обидва процеси (і посилений синтез, і ослаблення катаболізму) направлені на підтримку високої внутріклітинної концентрації ПА (особливо путресцину і спермідину), необхідних для швидкого росту і проліферації клітин [17, 145].
Проте характер змін метаболізму ПА та їх значення для розвитку і росту пухлин в даний час повністю не розкриті і потребують подальшого вивчення.
Хімічні канцерогени і їх метаболіти взаємодіють з макромолекулами клітини, викликаючи ряд характерних і загальних для всіх канцерогенів змін, які виявляються при вивченні морфології і ультраструктури клітин органів-мішеней, а також при біохімічних дослідженнях. Ступінь вираженості цих змін широко варіює в процесі канцерогенезу: вони сильно виражені на ранній стадії канцерогенезу при первинному контакті канцерогена з органом-мішенню, надалі ці зміни майже нівелюються внаслідок розвитку компенсаторно-захисних механізмів і знов виявляються на пізній стадії канцерогенезу і в індукованих пухлинах.
Дослідження обміну ПА в тканинах-мішенях тварин були виконані при дії деяких канцерогенних речовин і промоторів пухлинного росту. При вивченні впливу тіоацетаміду, слабкого гепатоканцерогена, на обмін ПА встановлено, що одноразове введення цієї речовини викликає значне підвищення активності ОДК в печінці щурів [41, 42]. Індукція О