2
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение................................................3
2. Обзор литературы........................................6
3. Обсуждение результатов
3.1 Синтез исходных соединений............................44
3.2 Взаимодействие 5-галогензамещенных 2-арил-6//-1,3-тназин-6-онов с N-, О-, S-нуклеофилами................48
3.3 Взаимодействие 5-замещенных 4-хлор-2-фенил-6//-1Д-тиазнн-6-онов с N-нуклеофил а ми......................73
3.4 Взаимодействие 4,5-дигалогснзамешенных-2-фенил-6Я-1,3-тиазин-6-онов с нуклеофильными агентам................84
3.5 Взаимодействие 4- и 5-замешенных-1,3-тиазин-6-онов с нуклеофильными реагентами.............................89
4. Биологическая активность полученных соединений.........97
4.1 Исследование противоопухолевой активности 5-замсщенных-4-гидрокси-2-арил-6#-1,3-тиазин—6-онов.....99
4.2 Изучение влияния 5-замсшенных-4-гидрокси-2-арил-6Я-1,3-тиазнн-6-онов на иммунную систему в эксперименте.....104
4.3 Исследование антимикробной активности 4,5-моно- и дизамещенных-2-фенил-6Я-1,3-тиазнн-6-онов............109
4.4 Изучение антигипоксической активности 5-замещенных тназинов.............................................112
5. Методы стандартизации 4,5-моно- и дизамещенных-2-фенил-6//-1Д-тиазнн-6-онов и продуктов их химических превращений..........................................113
6. Экспериментальная часть...............................117
7. Выводы................................................136
8. Литература............................................137
3
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Среди о гр о VI но го числа гетероциклических соединений особое место занимают азины. Это обусловлено многими причинами как практического, так и теоретического характера. Особое внимание уделяется пиримидинам и их производным в связи с участием многих из них в физиологических процессах. Среди них найдено большое число эффективных лекарственных средств, красителей и других практически важных веществ. До настоящего времени методы получения, физические, химические сзойства и, особенно, реакционная способность тиоаналогов пиримидинов - производных ненасыщенных
1,3-тиазинонов, изучены мало, хотя имеются данные об их высокой биологической активности. Известны лишь конкретные примеры взаимодействия их с некоторыми электрофильными агентами (бромирование, нитрование, азосочстание, хлорформилирование), свидетельствующие о том, что оно приводит к замещению атома водорода у С5. Опубликовано несколько работ о взаимодействии тиазиндионов с нуклеофилами (аммиак, первичные и вторичные амины, вода), протекающем, как правило, с расщеплением тиазинового кольца, а иногда и с последующей рециклизацией.
Один из наиболее перспективных путей создания новых биологически активных веществ - реакция нуклеофильного замещения галогена 2,4,5-замещенных галогенотиазинов почти не исследована. К тому же, до сих пор нет не только количественного, но хотя бы стройного качественного описания химического поведения 4,6-диокси-1,3-тиазинов, их места среди других азинов в общей химии гетероциклов. В связи с этим открытой остается масса вопросов в молекулярной биологии, биохимии, фармакологии и
13
молекулой тиоамида с последующей циклизацией интермедиата (33) [84].
II
✓
Я* 34
К = 2тиенил, РЬ;
Я’ = РЬ, 4-МеС6Н4,4-С1С6Н4,4-Ы02С6Н4
Трициклическое производное 1,3-тиазин-4-она (36) было получено путем конденсации пиримидинтиона (35) с диметилацетилендикар-боксилатом [45]:
Ме02СС=СС02Ме ►
X = СН2, (СН2)2, -сн=сн-
Интересно отметить, что аналогичное взаимодействие аллендикар-боксилата (38) с тиоамидами приводит в зависимости от строения тиоамида к производным имидазолотиазина (39) или, при использовании 1-мети л тиосем и карбази д а, к 2-метил и мин о- 3 -ам ино-4-ги дрокси-6-
карбометоксиметил-1,3-тиазина (37). Как и в случае производных ацетиленкарбоновых кислот, процесс начинается с присоединения серы к аллену [14]:
14
С02Ме ^Н3-С-МНМе
8 /С02Мег^
II
38
С02Ме
ССЬМс
Дибромхалкон, в известном смысле, может рассматриваться как «скрытый ацетилен». Это позволяет получить 4,6-дифенил-2-имино-1,3-тиазин (42) в одну стадию обработкой дибромхалкона спиртовой щелочью и тиомочевиной:
1-МеОН/КОН ,Вг Аг Аг
2-С8(Ь'Н2)2 .-ГЛ . * И I
-► N Аг
Аг = РК, 4-МеОС6Ы„ 4-С1-С6Н4
Вероятно, в качестве “псевдоацешленового” трехуглеродного фрагмента можно также рассматривать З-арил-З-хлороцианопропеноаты, которые при взаимодействии с производными тиомочевины дают 2-амино-5-циано-6-арил-1,3-тиазин-4-оны (44) [23]:
- Киев+380960830922