ОГЛАВЛЕНИЕ
I
Введение............................................................. 4
Глава 1. Обзор литературы............................................ 9
1.1 Взаимодействие салициловых альдегидов
с производными уксусной кислоты............................. 9
1.2 Взаимодействие салициловых альдегидов с реактивами Виттига... 19
1.3 Взаимодействие салициловых альдегидов
с непредельными соединениями.................................. 23
1.4 Другие реакции гетероциклизации салициловых альдегидов 34
Глава 2. Экспериментальная часть.................................... 39
2.1 Методики синтеза исследуемых веществ......................... 39
2.2 Биологическая активность синтезированных соединений.......... 47
2.2.1 Определение острой токсичности.......................... 47
2.2.2 Исследование противоопухолевой активности............... 52
2.2.3 Оценка противовирусной активности....................... 53
2.2.4 Определение антибактериальной и противогрибковой активности.................................................... 55
2.2.4 Оценка противосудорожной активности..................... 57
2.3 Методики установления качества стандартного образца и субстанции Я-тиобензопл-б-фторкумарин-З-карбоксамида................ 58
2.3.1 Установление подлинности................................ 58
2.3.2 Определение чистоты и посторонних примесей.............. 59
2.3.3 Количественное определение.............................. 62
Глава 3. Обсуждение результатов..................................... 66
3.1 Синтез и строение исследуемых соединений..................... 66
3.1.1 Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6Я-1,3-тиазин-6-онов
с 2-гидрокси-, 2-амино- и 2-меркаптобензальдегидами 66
3.1.2 Взаимодействие 1-метил-2-арил-4-гидроксиииримидин-6-
онов с 2-гидроксибензальдегидами......................... 82
2
3.1.3 Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6#-1,3-тиазин-6-онов
с 2-гидроксициклоалк-1-енкарбальдегидами............... 90
3.1.4 Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов
с хромон-З-карбльдегидами ............................ 91
3.2 Биологическая активность синтезированных соединений........... 105
3.2.1 Прогнозирование спектра биологической активности синтезированных соединений с помощью программы PASS 105
3.2.2 Острая токсичность....................................... 107
3.2.3 Противоопухолевая активность............................. 109
3.2.4 Противовирусная активность............................. 115
3.2.5 Антибактериальная и противогрибковая активность........ 116
3.2.6 Противосудорожная активность........................... 118
3.3 Методы стандартизации ЛГ-тиобснзоил-6-фторкумарин-
3-карбоксамида 119
3.3.1 Разработка стандартного образца УУ-тиобензоил-б-фторкумарин-З-карбоксамида....... 1 19
3.3.2 Установление подлинности субстанции ЛГ-тиобензоил-6-фторкумарин-З-карбоксамида........ 120
3.3.3 Определение чистоты и посторонних примесей в субстанции Лг-тиобензоил-6-фторкумарин-3-карбоксамида................ 122
3.3.4 Количественное определение субстанции УУ-тиобснзонл-6-фторку марин-3-карбоксамида.................. 126
Выводы............................................................... 130
Список литературы.................................................... 132
Приложения........................................................... 155
3
5-(2'-гидроксифенил)метиленовые производные (21), которые легко присоединяют вторую молекулу пиримидина, давая бензилиденбиспирмидины (22).
Рисунок 2.10
При увеличении температуры и продолжительности процесса, независимо от используемого растворителя основными продуктами реакции являются производные 4#-хромено[4,3-г/]пиримидина (23) и кумарин-3-карбокс-амида (25). В некоторых случаях удалось выделить Л^-формилкумарин-
3-карбоксамиды (24) - предшественники кумаринов (25). Примечательно, что при наличии в молекуле салицилового альдегида электронодонорных групп не наблюдалось образование трициклических производных (23) [149]. Некоторые из полученных соединений проявили противотуберкулезную, противовирусную (вирус гриппа А) и антихламидийную активности [162].
Проводились исследования взаимодействия салициловых альдегидов с
4-гидрокси-6-метил-2#’-пиран-2-оном (лактоном триацетовой кислоты), протекающего через стадию образования 3-арилиден-6-метилпиран-2,4-диона
(26). Строение конечных продуктов зависит от условий проведения реакции: кратковременное (10 мин) кипячение смеси исходных соединений в этаноле приводит к образованию кумаринов (27) и пиранохроменов (28), сходных по строению с веществами (20) (рисунок 2.11) [27], а в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония - к три циклическим хроменопиридинам (29) [106]. Ацетат аммония играет роль катализатора и участвует в построении азотистого гетероцикла в соединении (29). н
Г^0 + г
сг'о
27
Рисунок 2.11
Салициловые альдегиды вступают в конденсацию и с производными арил(гетерил)уксусных кислот [23, стр. 341], а также гидрокси-, амино- и нитроуксусных кислот (30, рисунок 2.12), образуя соответствующие 3-заме-щенные кумарины (31).
О + ЪС
X
А.
-НУ
СГ 'У 30
X = Аг, Ш, ЛЮ, ЛсЫН, N02, М+(СН3)3; У = ОН, О', ОИ, N1^;
Рисунок 2.12
Так как реакционная способность реагентов (30) ниже чем (3-дикарбо-нильных соединений (3), для реакции используют более активные галогено-ангидриды кислот [90] или комплекс Вильсмайера, получаемый из амида ки-
16
- Киев+380960830922