2
ОГЛАВЛЕНИЕ
1. Введение.......................................................... 3
2. Обзор литературы.................................................. 8
2.1 ЛЧ О-, 5-Алкилированис производных пиримидинов.................. 8
2.2 Синтез нуклеозидов. Гликозилирование пиримидиновых оснований. 20
3. Обсуждение результатов............................................... 29
3.1 Реакции замещенных 4,6-дигидроксипиримидинов с альдегидо- и кстонокислотами................................................ 29
3.2 Карбоксиметилзамещениые производные 2-тиобарбитуровой кислоты, 5,5’-илиденбис-(2-тиобарбитуровых) кислот и 5Н~ пирано[2,3-^:6,5-^/']диниримидинов......................... 38
3.3 Алкилирование 5-/4пирано[2,3-£/:6,5-бГ]дипиримидин-4,6( 1/7,3//)-дионов......................................................... 51
3.4 Некоторые гликозиды 5-/4пирано[2,3-с/:6,5-£/’]дипиримидин-4,6 (1#,3//)-дионов................................................ 68
3.5 Ациклические аналоги рибозидов барбитуровой кислоты и 5-/4 пирано[2,Зч/:6,5-с/ ’]дипиримидин-4,6 (1 И,3//)-дионов......... 79
4. Биологическая активность полученных соединений.................. 90
5. Параметры стандартизации биологически активных алкил-,
гидроксиалкил-, карбоксиметил, гликозилдиниримидинилмстанов и пиранодипиримидинов............................................. 91
6. Экспериментальная часть........................................... 93
7. Выводы............................................................. 107
8. Список литературы.................................................. 109
1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Пиримидин - родоначальник большой группы гетероциклических веществ, с давних пор привлекавших внимание исследователей. Большинство производных пиримидина являются биологически активными веществами, спектр действия которых весьма широк. Особую группу лекарств, давно известных и широко применяемых до сих нор, составляют производные гидроксипиримидинов. Так, барбитураты -производные барбитуровой кислоты с различными радикалами у атомов азота и С3 - широко применяются в качестве снотворных, наркотических и противосудорожных средств [1]. Многие производные барбитуровой кислоты обладают универсальным бактерицидным действием за счет антагонизма с пиримидиновыми основаниями и, кроме того, проявляют противовоспалительные и противовирусные свойства [1, 2]. Известно, что 5-арилиденбарбитуровые кислоты являются перспективными противовирусными агентами, способными ингибировать репродукцию вирусов гриппа А и В, аденовирусов [3]. Замена атома кислорода у С пиримидинового цикла 5-арилиденбарбитуровых кислот серой или селеном приводит к усилению активности в отношении вирусов гриппа обоих типов [4]. N*-/3-0- рибофуранозил-5-арилиденбарбитуровые кислоты, в отличие от их нерибозилированных аналогов, также оказывают ингибирующее действие на репродукцию вирусов обоих типов [5-7]. Биологическое действие обеспечивается обязательным наличием арили денового фрагмента и усиливается введением рибозидного остатка к атому азота пиримидинового цикла. 5-Арилиденбарбигуровые кислоты активно влияют и на деятельность сердечно-сосудистой системы, проявляя антиаритмичсскую акгивность и антигипоксическое действие [4]. 5,5’-Илиденбиспиримидины обладают антихламидийным действием. 5-Арилпирано[2,3-б/:6,5-с/’]дипиримидин-4,6-дионы способны индуцировать выработку интерферона в культуре клеток и
11
метальной группы получают смесь Я- и О-алкилпроизводиых (XV, XVI), а при наличии фенила в пиримидиновом цикле - только 0-алкилироизводньге
Реакция пиримидинонов (XVII) с галогенопроизводными ароматических углеводородов в присутствии карбонатов в диметилформамиде приводит к О- (XVIII) или А-алкилированным пиримидинам (XIX). При использовании Ся2СОз апкилирование пиримидинонов (XVII) протекает региоселективно по атому кислорода [30].
Часто в качестве алкилирующих средств используют алкилсульфаты: диметилсульфат [19, 31], этилметансульфонат [32], ди(хлорэтил)сульфат или диэтилсульфат [33] которые обладают высокой реакционной способностью.
реакциях алкилирования. Обработка 1-метилцитозина (XX) диазометаном (pH 5-12) или диметилсульфатом (pH 5-9) приводит к 1,3-диметилцитозину (XXI), однако, при действии диметалсульфата в 1 М или 0.1 М растворе щелочи получают продукты (XXII, XXIII) со следами 1 -метилурацила.
(XVI).
XIV
XV
XVI
IIі = Н; К2 = Н,С1 (XIV, XV)
Я1 = Мс; Я2 = Н (XIV, XV, XVI) Я:=РЬ; Я2 = И (XIV, XVI)
XVII
ХУШ
XIX
У = СІ; ОРЬ, ОСН2РЬ, ОСН2-СН=СН2, БРИ У = Вг,7Я = РЬ М = Сб, N3, К, НЬ
Известно [34], что при рН>13 атом її3 1-метилцитозина инертен в
12
N1-1 Ме2804,рН=5-9
Ш2
Ме—N О
X ™ X
СН21М2, pH = 5-12
л.;
Ы' Ме XXI
Ме2$04 1 М(0.1 М) КаОН
К'
;л
Ме
XX
МНМе ХМе
л
оАх
I Мс Ме
XXII ххш
Реакция 5,5-дизамещенных барбитуровых кислот с диазометаном и диазоэтаном приводит, в основном, к ЛуУ’-диметил- или М,М’-диэтилбарбитуровым кислотам (XXIV). Наличие изомерных Л/7,0^-(ХХУ) и А^б^-диалкилпроизводных (XXVI) и двух 0,0-диалкилизомеров (XXVII, XXVIII) установлено методами ЯМР и масс-снектроскопии [35].
ол"
■КГ N
о 1
л1
1 1 к'
- -• - - К^^—Л2 N*^4—
0Х^Х0 0ХК,Х0 кз0Х>]Х0
л^
XXIV
А’
XXV
XX1V-XXVI: Л‘ = Е1 РД Л = В; Л' = Л = СН2СН=СН2; Л' = Ме
I.
Л*’
XXVI
^ »2^
XXVII
XXVII!
XXIV-XXVIП: Л1 = В, Л2 = (СЛЫгСНМ^, Л3 = В
а-Галогенокетонами алкилируют 4-аминопиримидины (XXIX) с образованием продуктов (XXX). При попытке выделения свободных оснований были получены соответствующие имидазо[1,2-с]ниримидииы (XXXI) [36].
л
Ш2 я'-С-СН-Вг 0 Я2
.нвг
АмХ.,4
л^^хг ^л
XXIX XXX XXXI
Л] = Мс, РЬ, 4-МсОС6Н4, 4-02КС611,, 4-ВгС6Н.1, Л2 = Н; Л1 = Л2 = Ме Л3 = II, Л4 = ОМе, С1; Л3 » Л4 = ОМе
Нагревание пиримидинона (XXXII) и 2-феноксиэтиламина приводит к замещению этилсульфанильной группы с последующим образованием имидазо[1,2-я]пиримидинонов (XXXIV, XXXV), гетероциклическая система
- Киев+380960830922