ОГЛАВЛЕНИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ____________________________________ 4
ВВЕДЕНИЕ___________________________________________________6
ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ПОИСКА НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВШЦЕСГВ 12
1.1. Стратегии поиска новых лекарственных препаратов____________12
1.2. Методы прогнозирования биологической активности ___________16
1.3. Биологическая активность производных 4-оксопиримидина______27
1.4. Биологическая активность сесквитерпеновых лактонов_________31
1.5. Биологическая активность производных бензимидазола_________34
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ_________________________________42
ГЛАВА П. РАЗРАБОТКА ТЕОРЕТИЧЕСКОГО MFTOAA ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЕЙ___________________________________43
2.1. Метод поиска связи «электронная структура - биологическая активность»
____________________________43
2.2. Алгоритм MATRIX__________________________________________ 43
2.3. Алгоритм MSpace____________________________________________50
2.4. Компьютерная программа Molecular SPACE (MSpace)____________51
2.5. Модели биологической активности MSpace_____________________52
2.6. Экономический эффект использования методов MATRIX и MSpace 55
2.7 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ П___________________________________________58
ГЛАВА III. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДЛЯ ПОИСКА ПЕРСПЕКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА. ОКСОГ1ИРИМИДИНА И СЕСКВИТЕРПЕНОВЫХ ЛАКТОНОВ_______________________________________ 59
3.1. Поиск перспективных биологически активных веществ среди сесквитерпеновых лактонов______________________________________ 59
3.2. Поиск перспективных биологически активных веществ среди производных оксопиримидина ____________________________________ 64
3.3. ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ П1 _______________________________________74
з
ГЛАВА IV. ДИЗАЙН И ПОЛУЧЕНИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
БЕНЗИМИДАЗОЛА 75
4.1 Молекулярный дизайн производных бензимидазола 75
4.2. Синтез производных бензимидазола 84 4.3. Доказательство структур и некоторые физико-химические характеристики полученных соединений 87
4.3.1. ИК-спектроскопия 88
4.3.2. Определение температуры плавления 88
4.3.3. Н'ЯМР спектроскопия 89
4.4. ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ IV 91
ГЛАВА V. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА 92
5.1. Исследование противовоспалительной активности производных
бензимидазола 92
5.2. Исследование М-холиноблокирующей активности производных
бензимидазола 94
5.2.1. Изучение спазмолитической активности на сегментах тонкой кишки 94
5.2.2. Мидоиаз 97
5.2.3. Наблюдение на глазах крыс 98
5.2.4. Торможение спастических сокращений кишечника. 99
5.3. Исследование острой токсичности производных бензимидазола 100
5.4. ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ V 111
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 112
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
113
11
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава (№ госрегистрации 01.200.213550) в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета Министерства здравоохранения и социального развития РФ, секция №38.
Синтез производных бензимидазола и доказательство их строения осуществлялись нами совместно с лабораторией ФАВ НИИ Физической и органической химии Ростовского государственного университета.
Выделение сесквитерпеновых лактонов из рас гительных объектов проведено нами совместно с кафедрой фармакогнозии ПятГФА.
Положения, выносимые на защиту.
1) Содержание и структура алгоритма прогнозирования противовоспалительной и антихолинергической активностей.
2) Результаты компьютерного поиска веществ с противовоспалительной и антихолинергической активностью в ряду производных бензимидазола.
3) Результаты синтеза и доказательство структур производных бензимидазола.
4) Результаты биологических испытаний вновь синтезированных производных бензимидазола.
Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 128 страницах машинописного текста в и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав с описанием и обсуждением собственных исследований, выводов и списка литературы, который включает в себя 146 литературный источник, из которых 69 на русском и 77 на иностранных языках.
12
ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ПОИСКА НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
1.1. Стратегии поиска новых лекарственных препаратов
Общие принципы современного поиска новых лекарств были предсказаны и сформулированы патриархом российской фармакологии М.Д. Машков-ским еще в 1970 г. [44]. успешно обоснованы и хорошо аргументированы O.A. Раевским [52]. Планом развития на ближайшие годы и подведением итогов последних 40-ка лет можно считать программную статью Кубиньн «От наркоза в гиперпространство: история КССА» [117].
Основными стадиями процесса конструирования лекарственных препаратов являются:
1. Поиск и моделирование соединений-лидеров;
2. Дизайн соединения-лидера;
3. Разработка лекарственного препарата.
Соединение-лидер это структурный прототип будущего лекарства, т.е. соединение, обладающее определенной физиологической активностью, на базе которого будет создаваться лекарство. Соединение-лидер может быть найдено случайно, либо путем систематического скрининга. С этой целью проводится исследование в одном биологическом тесте достаточно большого количества соединений, либо изучение нескольких соединений с оригинальной структурой на многих биологических тестах. «Попадание в цель» - нахождение соединения, проявляющего физиологическую активность.
Источниками молекул для тестирования на биологические свойства могут быть как продукты химического синтеза, так и природные соединения, имеющие молекулы с очень необычной и сложной структурой. Примером соединения-лидера. найденного с помощью систематического скрининга природных соединений, является таксол - эффективное противораковое средство [39].
- Киев+380960830922