Синтез и свойства новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ............................................................4
ГЛАВА 1 СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ.........................9
1.1. Замещение по атому азота 1,2,4-триазола.............9
1.2. Замещение по атому углерода 1,2,4-триазола.........21
1.3. Реакции заместителей по атомам азота и углерода 1,2,4-
триазола..........Л...............................23
1.4. Биологическая активность замещенных 1,2,4-триазола.....................................................35
ГЛАВА 2 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 243-
БРОМ- 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ..............................38
2.1. Синтез исходных соединений.........................39
2.2. Реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих
тиетановый, тиетан оксидный и тиегандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой...................40
2.3. Синтез новых производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-
5-тио)уксусных кислот.............................48
2.3.1. Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных
кислот............................................49
2.3.2. Синтез эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксус-
ньтх кислот.......................................58
2.3.3. Синтез гидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-
уксусных кислот...................................64
2.3.4. Синтез илиденгидразидов 2-(3-бром-1,2,4-триазол ил-5-
тио)уксусных кислот...............................71
ГЛАВА З БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(3-БРОМ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ............................................87
3.1. Влияние на реологические свойства крови..........87
3.2. Антидепрессивная активность......................90
3.3. Противомикробная активность......................96
3.4. Кардиотоническая активность......................98
3.5. Антиоксидантная активность.......................99
ГЛАВА 4 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.........................102
4.1. Синтез исходных соединений......................102
4.2. Реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих
тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой.................103
4.3. Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных
кислот..........................................104
4.4. Синтез эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-
уксусных кислот.................................108
4.5. Синтез гидразидов и илиденгидразидов 2-(3-бром-1,2,4-
триазолил-5-тио)уксусных кислот.................110
ВЫВОДЫ..........................................................116
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................118
ПРИЛОЖЕНИЕ
142
13
Схема 1.9
R = H,F, сі Hai = CI, Br
N—NH
!j \ + HalCH2COOEt(Ar)
N
Схема 1.10
N—N—CH2COOEt(Ar)
N
N—NH
+ HalCH2COOEt(Ar)
xCH2COOEt(Ar)
N—N R' N'
►1
R = H, Alk, Ar,
R1 = NH2, NHR,
В работе [150] авторами рассмотрена реакция алкилирования натриевой соли 1,2,4-триазола с 2-бромметил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-бензоилоксиметил-1,3-диоксоланом, приводящая к образованию N-1 производного с выходом 90% (схема 1.11).
Схема 1.11
о—г—сн2осос6н5
и Г-
N—NNa ? j \
+ ВГН2С"^0/
N—N—CH2S-
U 1
N
В ряде работ описано алкилирование 1,2,4-триазолов эпоксидами. Взаимодействие 1,2,4-триазолов с эпоксидами протекает с раскрытием оксиранового кольца с образованием спиртов согласно правилу Красуского.
14
Например, в работах [22, 30, 117, 128] описаны реакции 1,2,4-триазола с различными оксиранами, приводящие к образованию производных 1-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-триазола с выходами 82-99% (схема 1.12).
Схема 1.12
он
N—NH О N_N_CH —с--R1
V * V ~ v 1
R = Alk, С2Н4
R1 = Ar, CH2OSOzAr
Алкил ированием 1,2,4-триазола 1-(2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эгюксипропил)-1И-1,2,4-триазолом получен препарат флуконазол [97] (схема 1.13).
Схема 1.13
он
га—гам
V
Для получения 1,2,4-триазолов, содержащих в N-1 положении 2,3-эпоксипропильный остаток авторами [117] предложена реакция 1,2,4-триазола с производными оксирана (схема 1.14).
Схема 1.14
Аг
N—NH
V*
Alk
■---14
- ij
7
■Alk
R = ОН, О Alk
Реакции 4-амино-1,2,4-триазола с оксиранами также приводят к образованию 1-(2,3-эпоксипропил)-4-амино-1,2,4-три а зол ий метилсульфата
[110] (схема 1.15).