СОДЕРЖАНИЕ
Введение............................................................5
Глава 1. Поиск биологически активных соединений в ряду ариламидов
аминокарбоновых кислот и их производных (обзор литературы) 10
1.1. Антиаригмические средства, применяемые в практике.............10
1.2. Экспериментальный поиск антиаритмических средств..............15
1.3. Зависимость структура- активность в ряду ариламидов
аминокарбоновых кислот...........................................33
1.4. Четвертичные производные ариламидов аминокарбоновых кислот....44
1.5. Методы синтеза ариламидов аминокарбоновых кислот и их четвертичных производных.........................................47
Глава 2. Синтез производных ариламидов аминокарбоновых кислот......51
2.1. Синтез четвертичных производных 2-метиланилида-Ы,Ы-диэтия-аминоэтановой кислоты : 51
2.2. Синтез минеральных и органических солей 2-метиланилида-Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты.....................................55
2.3. Синтез четвертичных производных 2-метилфениламида морфолино-этановой кислоты................................................57
2.4. Синтез минеральных и органических солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты.......................................61
2.5. Синтез четвертичных производных 2'-бромфениламида 3-ЫД4-диэтиламинопропановой кислоты...................................63
2.6. Синтез минеральных и органических солей 2'-бромфениламида 3-Ы,Ы-диэтиламшюпропановой кислоты....................................66
2.7. Синтез минеральных и органических солей
2,4,6- триметилфениламида N,14- диэтиламиноэтановой кислоты......68
2.8. Синтез минеральных и органических солей 2,6- диметилфениламида Ы,Ы- диэтиламиноэтановой кислоты...................................70
2
Глава 3. Экспериментальная химическая часть...........................73
Глава 4. Методы исследования биологической активности.................87
4.1. Острая токсичность...............................................87
4.2. Антиаритмическая активность......................................87
4.3. Местноанестезирующая активность..................................87
4.4. Влияние соединений на гемостаз...................................88
4.5. Гипогликемическая активность.....................................88
4.6. Противомикробная активность......................................89
Глава 5. Результаты исследования биологической активности.............91
5.1. Острая токсичность...............................................91
5.2. Антиаритмическая активность......................................97
5.3. Местноанестезирующая активность.................................104
5.4. Влияние соединений не гемостаз..................................106
5.5. Гипогликемическая активность....................................108
5.6. Противомикробная активность.....................................109
Глава 6. Анализ результатов изучения биологической активности исследуемых соединений...............................................110
6.1. Острая токсичность четвертичных производных, минеральных и органических солей 2-метилфениламида Т\т,К-диэтиламиноэтановой кислоты,
2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида 3-Ы,Ы-диэтиламинопропановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэгановой кислоты, 2,6-диметилфениламида Ы,Ы-диэтиламино.тгановой кислоты......................................110
6.2. Антиаритмическая активность четвертичных производных, минеральных и органических солей 2-метилфениламида М,]Чт-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида 3^,Ы-диэтиламинопропановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,6-диметилфениламида НЫ-диэтиламиноэтановой кислоты..................117
3
ЭТАЦИЗИН
II класс - р-адреноблокаторы. Препараты этого класса уменьшают возбудимость миофибрилл и волокон Пуркинье, уменьшают скорость проведения возбуждения [32]. Наиболее известный препарат этой группы пропранолол (анаприлин), уменьшающий силу и частоту сердечных сокращений.
ОСН2СНСН2МНСН(СН3)2 *НС1 ОН
ПРОПРАНОЛОЛ
Однако наличие побочных эффектов, таких как угнетение сократительной функции миокарда и развитие бронхоспазма ограничивают его использование. Результат действия других р-адреноблокагоров (окспренолол - транзикор, пиндолол - вискен и др.) зависит от их концентрации. В малых концентрациях они нормализуют сердечный ритм, а в больших дозах оказывают аритмогенное действие.
Антиаритмические препараты III класса являются единственными на сегодня средствами, увеличивающими длительность потенциала действия и не уменьшающими максимальную скорость деполяризации (амиодарон, бретилия тозилаг, соталол, нибентан). Амиодарон (кордарон) один из самі,їх эффективных антиаритмических средств. Им можно заменить многие другие противоаритмические медикаменты. С другой стороны амиодарон является препаратом «резерва», поэтому его рекомендуют назначать только для
13
лечения аритмий, рефрактерных к другим ангиаритмическим препаратам [4,5].
Препараты IV класса - блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин и др.) ингибируют медленный трансмембранный ток ионов кальция в клетки миокарда, что способствует снижению автоматизма эктопических очагов [32].
В 1990 году группа ведущих физиологов собралась в Таормине (Сицилия) для обсуждения новой классификации антиаритмических препаратов. Новый подход был назван «сицилианский гамбит». Существует два основных различия между классификацией Vaughan-Williams и «сицилианским гамбитом». Во-первых, «сицилианский гамбит» более точно описывает действие антиаритмических препаратов. Во-вторых, каждый препарат фактически находится в своем собственном классе, поэтому «сицилианский гамбит» не является истинной системой классификации. Это скорее изображение в виде таблицы всего, что известно о каждом препарате [64].
Несмотря на относительно большое число используемых в настоящее время препаратов, восстанавливающих ритмическую деятельность сердца, поиск новых средств продолжается. В ходе этих поисков следует учитывать, что медицинские требования к ангиаритмическим препаратам имеют ряд особенностей. Различные виды нарушения сердечного ритма предполагают необходимость применения препаратов, обладающих специфической антиаритмической активностью в отношении данной формы аритмии; с другой стороны, так как патогенез аритмий не однообразен, желательно создание антиаритмиков с различным механизмом антиаритмического действия. Нежелательное побочное действие антиаритмиков на другие органы и системы организма также должно быть минимальным. Кроме того, следует иметь в виду, что антиаритмики часто принимают втечение длительного времени. Все это делает вопрос об их безопасности особенно
14
- Киев+380960830922