Количественное определение и сравнительная фармакокинетика препаратов Анастрозола

Содержание
ВВЕДЕНИЕ............................................................. 4
ГЛАВА 1. Обзор литературы............................................ 9
1.1. Фармакология ...................................
К)
1.1.1. Фармакодинамика...............................
11
1.1.2. Фармакокинетика...............................
17
1.2. Токсикология..............:.....................
19
1.3. Исследование биоэквивалентности на людях........
23
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ............................................. 28
Г ЛАВА 2. Количественный анализ анастрозола методом
28
высокоэффективной жидкостной хроматографии.............
ГЛАВА 3. Фармакокинетика анастрозола после однократного
3 3
пероралыюго приема у мини-свиней.......................
3.1. Тактика исследования............................
33
3.2. Расчёт фармакокинетических параметров и стати-
34
стическая обработка полученных результатов......
3.3. Фармакокинетические параметры анастрозола у
36
мини-свиней после однократного введения 2 мг....
ГЛАВА 4. Фармакокинетика анастрозола после однократного
46
перорального введения у собак..........................
4.1. Тактика исследования............................
46
2
4.2. Расчёт фармакокинетических параметров и стати-
47
стическая обработка полученных результатов...
4.3. Фармакокинетические параметры анастрозола у со- ^ бак после однократного введения 2 мг..............
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ..................................................
59
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................
61
ПРИЛОЖЕНИЕ....................................................
72
3
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 91 названия (84 из которых зарубежные). Работа иллюстрирована 34 рисунками и 13 таблицами.
Во введении раскрыта актуальность темы, определены цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость.
В первой главе, на основании анализа литературных данных, рассмотрены особенности фармакокинетики и фармакологического действия анастрозола; представлены методы анализа анастрозола; дана характеристика новых дженери-ческих таблеток анастрозола российского производства.
Вторая глава посвящена подбору хроматографических условий определения анастрозола, выбору условий изолирования анастрозола из плазмы крови собак и мини-свиней, оценке воспроизводимости и пригодности разработанной методики.
В третьей главе представлены результаты динамики концентрации, фармакокинетических параметров и относительной биодоступности препарата Веро-анастрозол после однократного перорального введения у животных ло-сравнению с препаратом Аримидекс.
В четвертой главе представлены результаты фармакокинетического исследования и относительной биодоступности препарата Анестсра у животных по-сравнению с препаратом Аримидекс.
В пятой главе обсуждаются данные по фармакокинетике анастрозола, полученные у животных (собаки, мини-свиньи) с ретроспективными данными у человека после однократного перорального приема анастрозола.
Результаты экспериментов обработаны статистически, обобщены в таблицах. проиллюстрированы графиками и рисунками.
8
ГЛАВА 1. Обзор литературы
Анастрозол представляет собой почти белый порошок, имеющий умеренную растворимость в воде (0,5 мг/мл при 25°С); растворимость не зависит от pH в физиологическом диапазоне. Растворим в метаноле, ацетоне, этаноле и тетрагидрофуране. Легко растворим в ацетонитриле. Его молекулярный вес равен 293,4 [3, 4, 13, 81].
Анастрозол является ахиральным производным бензолдиацетонитрила, химическое название анастрозола— 1,3-бензолдиацетонитрил, а,а,а',а’-тетраметил- 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил). Его эмпирическая формула: С17Н19Ы5. Структурная формула представлена на рисунке 1:
Рисунок 1. Структурная формула анастрозола.
Анастрозол был открыт в конце 1980-х гг. Информация о его синтезе и фармакологии была опубликована в начале 1990-х гг., а введен он в клиническую практику в середине 1990-х гг. [8, 9].
С тех пор до настоящего времени было проведено множество доклинических тестов и клинических испытаний анастрозола. Кроме того, имеется около десяти лет опыта клинического использования в отношении эффективности и безопасности анастрозола [25, 29, 33, 45].
9