2
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................4
ВВЕДЕНИЕ.............................................................5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ..........................................11
1.1. Физико-химические механизмы фотоцитотоксичности
фото сенсибилизаторов............................................11
1.2. Роль синглетного кислорода в развитии фотодинамического
эффекта..........................................................16
1.3. Внутриклеточная локализация фотосенсибилизаторов................20
1.4. Механизмы накопления фотосенсибилизатора
в опухолевой ткани...............................................23
1.5. Обзор фотосенсибилизаторов......................................28
1.5.1.1 поколение фото сенсибилизаторов..........................28
1.5.2. II поколение фотосенсибилизаторов ........................33
1.5.2.1. Производные порфиринаН поколения..................36
1.5.2.1.1. 5,10,15,20-те'факис(л*-гидроксифенил)порфирин ..36
1.5.2.1.2. Борат порфирина............................37
1.5.2.2. Производные хлорофилла а и их синтетические аналоги..37
1.5.2.2.1. Хлорины.................................. 37
1.5.2.2.2. Феофорбиды и пирофеофорбиды................45
1.5.2.2.3. Металлические комплексы пурпуринов .......47
1.5.2.2.4. Производные бензопорфирина.................48
1.5.2.3. Производные бактериохлорофилла а и их синтетические аналоги......................................50
1.5.2.3.1. Бактериохлорины............................50
1.5.2.3.2. Бактериофеофорбиды.........................52
1.5.2.3.3. Бактериопурпурины..........................54
1.5.2.4. Тексаферины ........................... .........54
1.5.2.5. Производные порфицена.............................55
1.5.2.6.Тетраазапорфирин ы.................................56
1.5.2.6.1. Фталоцианины...............................56
1.5.2.6.2. Нафталоцианины.............................60
1.5.2.7. 5-аминолевулиновая кислота и ее эфиры ............62
1.5.2.8. Гиперицин ........................................66
1.5.2.9. Ди- и триарилметановые красители .................67
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................70
2.1. Объекты исследования....................................70
2.2. Аппаратура и инструментарий ............................77
2.3. Методика проведения экспериментальных исследований 77
2.4. Оценка результатов экспериментальных исследований.......82
2.5. Статистическая обработка результатов....................84
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ IN VIVO
ФОТОДИ11АМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ
СОЕДИНЕНИЙ.............................................85
3.1.Фотодинамическая активность производного тетраазахлорина (ФС-1).................................................85
3.2. Влияние природы эмульгатора в мицеллярных растворах производного тетраазахлорина на его фотодинамическую активность............................................ 92
3.3. Фотодинамическая активность дифторборильного замещенного комплекса 3,3-дифенилазадиизоиндолилметена (ФС-2).................................................98
3.4. Фотодинамическая акгивность дифторборильного замещенного комплекса3,3-дифенилазадиизоиндолилметена (ФС-3)................................................103
3.5. Фотодинамическая акгивность сульфанилзамещенного фталоцианина (ФС-4)...................................109
3.6. Фотодинамическая активность производных тетраазапорфина (ФС-5, ФС-6, ФС-7, ФС-8)..............114
Глава 4. БИОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ РОСТА ОПУХОЛИ ПРИ
ПРОВЕДЕНИИ ФДТ С ОТОБРАННЫМИ ЭФФЕКТИВНЫМИ
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРАМИ.................................120
4.1. Биокинетический анализ эффективности ФДТ
с производным тетраазахлорина (ФС-1)...............120
4.2. Биокинетический анализ эффективности ФДТ с дифторборильным замещенным комплексом 3,3-дифенилазадиизоиндолилметена (ФС-2)...............124
4.3. Биокинетический анализ эффективности ФДТ с дифторборильным замещенным комплексом 3,3'-дифенилазадиизоиндолилметена (ФС-3)..............126
4.4. Биокинетический анализ эффективности ФДТ
с сульфанилзамещенным фталоцианином (ФС-4).........128
ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................131
ВЫВОДЫ ......................................................133
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................135
13
экзогенной флюоресценции из освещаемой лазерным излучением области составляют основу флюоресцентной диагностики злокачественных новообразований [Соколов В.В. и соавт., 2001; Беляева JLA. и соавт., 2004].
Энергия испускаемого кванта, как правило, меньше энергии поглощенного кванта, а следовательно, длина волны света флюоресценции больше длины волны поглощения [Владимиров Ю.А., 2001].
Кроме того, переход фотосенсибилизатора в основное состояние может сопровождаться переходом энергии в тепловую, то есть расходованием энергии возбуждения на тепловые движения молекул окружающей среды [Владимиров Ю.А., 2001; Wilson B.C. and Patterson M.S., 2008].
Второй путь - возбужденная синглетная форма фото сенсибилизатора (Sj) переходит в триплетную форму (Ti), являющуюся основой фотохимических реакций. Такой переход называется интеркомбинационной (внутрисистемной) конверсией, при этом электрон меняет направление спина. Триплетная форма фотосенсибилизатора имеет более низкую энергию, но большее время жизни (~ 1 мс). Фотосенсибилизатор в триплетном СОСТОЯНИИ (Т|) может перейти в основное состояние (So), при этом испуская квант света (фосфоресценция) [Красновский A.A., 2007; Wiedmann М.W. and Caca K., 2004; Castano A.P. et al., 2004; Wilson B.C. and Patterson M.S., 2008]. Увеличение продолжительности времени жизни триплетной формы фотосенсибилизатора по сравнению с синглетной связано с тем, что потеря энергии фотосенсибилизатором в триплетной форме за счет испускания света (фосфоресценция) - это "слин-запрещенный" переход, во время которого фотосенсибилизатор непосредственно из триплетного состояния переходит в синглетное за счет обращения спина электрона [Владимиров Ю.А., 2001; Castano A.P. et al., 2004; Josefsen L.B. and Boyle R.W., 2008]. Энергия кванта фосфоресценции меньше энергии кванта флюоресценции, а следовательно, фосфоресценция наблюдается в более длинноволновом диапазоне по сравнению с флюоресценцией. Флюоресценция и фосфоресценция объединяются термином "люминисценция" [Владимиров Ю.А., 2001].
14
Помимо вышеперечисленного, фотосенсибилизатор в триплетном состоянии может передать свою энергию другим молекулам и вступить в фотохимическую реакцию [Красновский A.A., 2007; Wiedmann М.W. and Caca K., 2004; Castano A.P. et al., 2004; Wilson B.C. and Patterson M.S., 2008]. По классификации К. Фута, предложенной им в 50-х гг. XX века и являющейся в настоящее время общепринятой, фотосенсибилизатор в возбужденном триплетном состоянии способен вступать в два типа фотохимических реакций, различающихся по характеру первичного процесса [Фут К., 1979; Красновский A.A., 2007].
В реакциях I типа возбужденная триплетная форма фотосенсибилизатора взаимодействует непосредственно с субстратом (например, с клеточными мембранами или биологическими молекулами), отрывая у них электроны или атомы водорода, в результате чего образуются свободные анион- и катион-радикалы, которые затем могут вступать во взаимодействие либо с другими субстратами, вызывая их окисление, либо с молекулярным кислородом, образуя перекисные радикалы, которые обладают более высокой реакционной способностью [Фут К., 1979; Красновский A.A., 2007; Moan J. and Peng Q., 2003; Castano A.P. et al., 2004; Wiedmann M.W. and Caca K., 2004].
Фс + hv—> *Фс *Фс + RH —> 'Фс" + *RH+
Фс" + RH+ —> ФсН + R * Фс" + 02 —* Фс + ' Ог"
R + Ог —► R02*
где Фс и *Фс - молекулы фотосенсибилизатора в основном и возбужденном состоянии, соответственно; ‘Фс~ и ФсН - свободные радикалы, образующиеся при восстановлении Фс; RH - молекулы окисляющегося субстрата; RH+, R* и R02* - свободные радикалы, образующиеся при окислении субстрата.
В реакциях I типа, кроме радикальных форм фотосенсибилизатора, генерируются свободные органические и неорганические радикалы, в
- Киев+380960830922