ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ........................................................4
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.....................................9
1.1. Биофармацевтический анализ лекарственных средств....9
1.2. Роль глюкозаминогликанов в лечении остеоартроза....24
1.3. Характеристика хондроитина сульфата................35
Выводы по главе.........................................42
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Глава 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОЗАМИНОГЛИКАНОВ............................................43
2.1. Разработка методики количественного определения хондроитина сульфата методом спектрофотометрии......................43
2.2. Разработка методики количественного определения хондроитина сульфата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии..53
2.3. Сопоставление методов..............................59
Выводы по главе.........................................61
Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИКИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ IN VITRO
ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТА ИЗ ТВЕРДЫХ ДОЗИРОВАННЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ......................................62
3.1. Подбор условий анализа для определения профиля растворения различных препаратов хондроитина сульфата.......63
3.2. Результаты испытания теста «Растворение» различных твердых
лекарственных форм хондроитина сульфата.................68
Выводы по главе.........................................80
Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНОЙ БИОДОСТУПНОСТИ ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТА ИЗ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ (IN VIVO).........................81
4.1. Материалы и методы исследования....................82
4.2. Результаты сравнительного изучения относительной биодоступности различных лекарственных форм хондроитина
сульфата у экспериментальных животных..................84
Выводы по главе........................................96
Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ТАБЛЕТОК ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТА И КАПСУЛ СТРУКТУМ У
ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ (IN VIVO)........................97
5.1. Тактика исследования..............................98
5.2. Результаты сравнительного изучения относительной биодоступности различных лекарственных форм хондроитина
сульфата у здоровых добровольцев..................105
Выводы по главе.......................................115
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.................................................116
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................118
ПРИЛОЖЕНИЯ...............................................135
12
фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, то есть, что они являются терапевтическими эквивалентами.
Исследования по биоэквивалентности генерических лекарственных средств проводятся во всех ведущих европейских странах и США, правила проведения которых описаны в соответствующих документах европейских ("Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" - Commission of the European Communities, III/54/89-EN, December 1991; "Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" - The European Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, July 2001), CIIIA ("In vivo bioequivalence guidances" - U.S. Pharmacopeia 24-NF 19, Supplement 2, 2000; "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence" - U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, January 2001) и других.
Биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность являются фактически равнозначными понятиями. По определению ВОЗ [119], два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, и после применения в одной молярной дозе их эффективность и безопасность являются по существу одинаковыми, когда они применяются одним путем при условиях, описанных на упаковке (в инструкции).
ВОЗ рекомендует определять биоэквивалентность с использованием следующих сравнительных испытаний in vivo и in vitro [119]:
- фармакокинетические испытания на людях (изучение концентрационного профиля лекарственного средства или его метаболитов в биологических жидкостях);
- фармакодинамическис испытания на людях (изучение эффектов, вызываемых лекарственным средством);
13
- клинические испытания;
- исследования in vitro (тест «растворение»).
Все вышеперечисленные исследования проводятся путем сопоставления соответствующих параметров у испытуемого препарата и препарата сравнения.
В большинстве случаев для оценки биоэквивалентности проводят фармакокинетические исследования и испытания in vitro.
Для выбора препарата сравнения могут быть использованы соответствующие рекомендации ВОЗ [87]. Для каждого МНН приводится торговое название оригинального лекарственного препарата, который рекомендуется использовать в качестве препарата сравнения при установлении взаимозаменяемости генериков.
При этом также приводятся соответствующие лекарственные формы и дозировки. Указание первичного рынка препарата сравнения осуществляется исходя из наиболее полно проведенных в этой стране испытаний качества, эффективности и безопасности для данного препарата. Если указанный оригинальный препарат отсутствует на локальном рынке, то в качестве препарата сравнения ВОЗ рекомендует выбирать генерик, который показан как наиболее соответствующий оригинальному препарату исходя из его качества, эффективности и безопасности.
В любом случае выбор препарата сравнения осуществляется местными регулирующими органами [87, 119].
Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов тесно связана с изучением фармакокинетики. Самодостаточность таких исследований в большинстве случаев обусловлена тем, что концентрационный профиль лекарственного вещества в плазме крови соответствует таковому в месте действия. Поэтому фармакокинетические исследования могут использоваться для демонстрации биоэквивалентности взамен фармакодинамических испытаний и изучения терапевтической эффективности [119].
Основными исследованиями, подтверждающими биоэквивалентность (бионеэквивапентность) препаратов являются: изучение биодоступности и
- Киев+380960830922