Биомеханика адаптационных процессов в костной ткани нижней конечности человека.

а
1
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ............................................................... 7
1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................... 16
1.1 Адаптация кости как процесс саморегуляции.............. 17
1.2 Механочувствительность костных клеток.................. 21
1.2.1 Концепция деформационной механочувствительности 22
1.2.2 Концепция повреждаемости............................... 24
1.3 Стимулы адаптации...................................... 25
1.4 Отклик костных клеток на стимул........................ 29
1.5 Модели адаптации костной ткани...................... 31
1.5.1 Изотропная активность костных клеток................ 31
1.5.2 Анизотропная активность костных клеток................. 40
1.6 Выводы................................................. 44
2 БИОМЕХАНИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ АДАПТАЦИИ
КОСТНОЙ ТКАНИ......................................... 47
2.1 Модели структуры костной ткани......................... 49
2.1.1 Губчатая костная ткань................................. 49
2.1.2 Плотная костная ткань.................................. 51
2.1.2.1 Модель первого уровня.................................. 52
2.1.2.2 Модель второго уровня.................................. 53
2.2 Зависимости технических характеристик упругости
костной ткани от параметров структуры................. $4
2.2.1 Зависимости модуля упругости и коэффициента Пуассона
губчатой костной ткани от объёмного содержания матрикса.............................................. 54
2
2.2.2 Зависимости технических характеристик упругости
кортикальной костной ткани бедренной и большеберцовой костей от величины среднего радиуса гаверсовых каналов.......................................... ^
2.2.2.1 Определение технических характеристик упругости
матрикса косгной ткани бедренной кости..................... 53
2.2.2.2 Влияние величины радиуса гаверсового канала на
технические характеристики упругости кортикальной костной ткани бедренной кости.............................. ^1
2.2.2.3 Влияние величины радиуса гаверсового канала на
технические характеристики упругости кортикальной косгной ткани большеберцовой кости...................
2.3 Кинетическое уравнение структурной адаптации....'....... 69
2.3.1 Деформационный стимул адаптации......................... 69
2.3.2 Балансовый фактор ремоделирования костной ткани как
функция деформационного стимула адаптации............... 70
2.3.3 Скорость изменения радиуса пор губчатой и плотной
костной ткани как функция деформационного стимула адаптации............................................
2.4 Кинетическое уравнение связи тензора жёсткости костной
ткани с деформационным стимулом адаптации................ 75
2.4.1 Определение компонент тензора адаптационной
чувствительности губчатой костной ткани.................. 77
2.4.2 Определение компонент тензора адаптационной
чувствительности плотной костной ткани................... зо
2.4.2.1 Одноуровневая модель структуры............................ 80
2.4.2.2 Использование эффективных характеристик упругости 85
2.4.2.3 Модель «реологической» адаптации.......................... 91
2.5
2.6
3.1
3.2
4.1
4.1.1
4.1.2
4.1.3
4.1.4
4.1.5
4.1.6
4.1.7 4.2
Феноменологическое уравнение линейной адаптационной пороу пру гости костной ткани......................... 94
Выводы................................................ 96
НАЧАЛЬНО-КРАЕВАЯ ЗАДАЧА ЛИНЕЙНОЙ
АДАПТАЦИОННОЙ ПОРОУПРУГОСТИ........................... 99
Уравнения начально-краевой задачи кости нижней
конечности человека................................ 100
Выводы................................................ 102
АДАПТАЦИЯ ГУБЧАТОЙ КОСТНОЙ ТКАНИ ПОСЛЕ ОСТЕОСИНТЕЗА ШЕЙКИ БЕДРА РЕЗЬБОВЫМИ ФИКСАТОРАМИ..................................... ]03
Методика предоперационного определения
индивидуальных механических характеристик и параметров структуры губчатой костной ткани проксимального отдела бедра пациента............. ^5
Материалы и образцы................................... 107
Определение локальной объёмной оптической
плотности.............................................. ЮЗ
Определение физической плотности сырой косгной
ткани.................................................. цо
Определение минеральной плотности.................. 112
Сравнительный анализ полученных результатов по плотности............................................. ИЗ
Определение среднего радиуса и плотности сферических пор структуры губчатой костной ткани................. 119
Определение касательных напряжений разрушения костной ткани головки бедра.......................... 123
Определение усилия осевого сжатия шейки оперированного бедра при ходьбе на костылях.......... 131
4
4.2.1 Рефлекс на растяжение мышц тазобедренной
группы................................................ 131
4.2.2 Оценка величины реакции тазовой кости................ 133
4.3 Биомеханическая модель адаптационной пороупругости
системы «отломки кости - фиксаторы»................. 134
4.3.1 Аппроксимация исследуемой области кости.............. 134
4.3.2 Применение жёстких фиксаторов........................ 136
4.3.2.1 Установка фиксаторов................................. 137
4.3.2.2 Вариаиты установки фиксаторов........................ 139
4.3.2.3 Изменение механических свойств костной ткани и усилия
сжатия отломков в послеоперационном периоде при различных вариантах установки фиксаторов............ 140
4.3.2.4 Параметрическая чувствительность модели.............. 142
4.3.2.5 Выбор индивидуального момента установки
фиксаторов.......................................... 144
4.3.2.6 Клиническое применение............................... 147
4.3.3 Применение упругих фиксаторов........................ 154
4.3.3.1 Уравнение связи, налагаемой фиксаторами.............. 154
4.3.3.2 Равновесие системы «отломки кости - фиксаторы» в
момент окончания установки фиксаторов............... 155
4.3.3.3 Влияние жёсткости пружины и момента затяжки
фиксаторов на изменение механических свойств костной ткани и усилия сжатия отломков в послеоперационном периоде............................................. 160
4.4 Выводы............................................... 165
5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БЕДРЕННОЙ КОМПОНЕНТЫ
ЭНДОПРОТЕЗА ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА С КОСТЫО В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ! 68
5
5.1 Предоперационный выбор типа бедренной компоненты
эндопротеза...........................................
5.1.1 Модель адаптации кортикального слоя кости,
охватывающего ножку эндопротеза І у I
5.1.2 Механизм взаимодействия и сравнительная оценка
эффективности процессов внешней и структурной адаптации кортикальной костной ткани...................
5,1.3 Влияние уровня нагрузки на изменение пористости и
модуля упругости........................................... 177
5.1.4 Критерий эргодичности выбора типа бедренной
компоненты эндопротеза................................... 179
5.1.5 Пространственная модель системы «кость - 180
эндопротез»...
5.1.6 Анализ эргодичности ряда типовых конструкций
эндопротезов............................................... 133
5.2 Оценка влияния хирургического фактора (остеотомии) на
послеоперационное изменение плотности и механических свойств кортикального слоя бедра, охватывающего ножку эндопротеза...........................................
5.2.1 Влияние остеотомии на потерю массы кости..... 189
5.2.2 Влияние остеотомии на снижение модуля упругости
костной ткани............................... 194
5.3 Выводы............................................ 197
6 КОНТРОЛИРУЕМОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ
СТРУКТУРЫ, УПРУГИХ И ПРОЧНОСТНЫХ СВОЙСТВ КОСТНОЙ ТКАНИ....................... 199
6.1 Выбор реабилитационного режима нагрузок губчатой
кости проксимального отдела бедра........... 204
6.1.1 Нагрузки и конечноэлементная аппроксимация... 205
6
6.1.2 Сравнение схем реабилитационных нагрузок................ 208
6.2 Выбор реабилитационного режима нагрузок фрагмента
большеберцовой кости.................................. 211
6.2.1 Уравнения начально-краевой задачи адаптационной
пороупругости для фрагмента большеберцовой кости................................................... 213
6.2.2 Определение параметров А| ий2 модели «реологической»
адаптации............................................... 216
6.2.3 Анализ режимов реабилитации............................. 220
6.3 Выводы.................................................. 226
Заключение .............................................................. 228
Приложение 1 Экспериментальные значения оптической плотности и
физических характеристик губчатой костной ткани 258
Приложение 2 Протоколы предоперационного обследования................ 260
Приложение 3 Экспериментальное определение момента затирания
вершин резьбы фиксатора Мр.............................. 262
Приложение 4 Экспериментальное определение коэффициента трения в
резьбе фиксатора........................................ 263
Приложение 5 Вывод соотношения (1.14)................................ 265
Приложение 6 Вывод соотношения (1.11)................................ 269
Приложение 7 Оценка вклада изменения пористости (структурной
адаптации) в изменение модуля Юнга при иммобилизации конечности................................ 271
Приложение 8 Количественная оценка коэффициента а в (2.24)........... 272
Приложение 9 Акт внедрения........................................... 273
Приложение 10 Патент на изобретение................................... 274
Приложение 11 Патент на полезную модель............................... 275
Приложение 12 Диплом о награждении серебряной медалью................. 276
Список литературы.......................................................277
7
ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы
Решением ЮНЕСКО наиболее важным научным направлением в 21 веке признано изучение процессов в живых организмах и тканях как обладающее наибольшим инновационным потенциалом. Следуя мировым тенденциям, в Российской Федерации это направление исследований определено как приоритетное среди фундаментальных наук, что отражается, например, в Перечне приоритетных научных направлений РФ и в^ ежегодном распределении средств финансирования Российским фондом-фундаментальных исследований.
Одной из важных фундаментальных научных проблем в живых системах является развитие теории и методов- математического моделирования биомеханических процессов в костной ткани человека. Большой интерес исследователей на протяжении последних 40 - 50 лет привлекает процесс приспособления- (адаптации) костной ткани к изменяющимся нагрузкам, поскольку, с одной стороны, адаптация является одним из уникальных мало изученных свойств живой костной ткани и, с другой стороны, продвижение в данном направлении позволит решить ряд важных медицинских проблем. Особенно следует выделить такие острые проблемы травматологии нижней конечности человека, как (1) улучшение условий сращения отломков при хирургическом лечении переломов шейки бедра, (2) увеличение срока службы эндопротеза тазобедренного сустава и (3) создание методики контролируемой реабилитации кости после операции или травмы.
Актуальность отмеченных медицинских проблем подтверждается растущей в РФ заболеваемостью артритом и артрозом суставов (рис. В.1), а также остеопорозом костной ткани (рис. В.2) [21]. Эти болезни, ухудшая прочность костей, увеличивают риски переломов и, следовательно, возрастает потребность в совершенствовании, как травматологической помощи, так и послеоперационной реабилитации во всех возрастных группах населения.
8
35 _
Ч'I ;Г1 :Г1 П Ч
0 2005 г. ■ 2006 г.
/
с#
¥ £ I в з й §
* $ £ § / / / с? / ^ С? <#
сг
<?
Рис. В. 1. Рост заболеваемости артрозом (число заболевших на 1000 чел.) [21].
1.6 п 1.2 -0,8 -0,4 -О
П1.П1.пй,п!л
П1.П
О' ©
^ д £
□ 2005 г. В 2006 г.
Рис. В.2. Рост заболеваемости остеопорозом (число заболевших на
1000 чел.) [21].
К наиболее грозным переломам на фоне остеопороза относятся переломы проксимального отдела бедренной кости. В связи с этим остеопороз как причина инвалидности и смертности занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний, уступая только сердечнососудистой патологии, сахарному диабету и злокачественным опухолям.
Значимость проблемы переломов шейки бедренной кости определяется также и тем, что 85% всех средств, расходуемых на лечение и реабилитацию
9
больных остеопорозом, приходится на пациентов, имеющих перелом этой локализации.
Замена больного тазобедренного сустава на искусственный в настоящее
время является наиболее распространённым методом лечения, позволяющим
устранить или значительно уменьшить болевой синдром, обеспечить
опороспособность конечности, восстановить движение в суставе. Однако,
срок службы современных эндопротезов, изготавливаемых из легированных
сталей и титана, ограничивается в среднем десятью годами. Проведение
повторной операции эндопротезирования зачастую невозможно из-за
•
большого количества противопоказаний и высокого риска развития послеоперационных осложнений. Потребность в эндопротезировании, в России составляет до 100-300 тысяч операций в год [42], поэтому продление эксплуатационного ресурса эндопротеза является актуальной медицинской, технической и социальной проблемой.
Проблема послеоперационного или посттравматического восстановления костной ткани (контролируемая» реабилитация) возникает в связи с необходимостью восстановления за минимальное время без возможных-случайных перегрузок и микроразрушения костной структуры. Последнее условие является крайне важным, поскольку предупреждает возможное появление болевого синдрома в отдалённые сроки, уничтожающего все результаты, предыдущего лечения и ставящего пациента перед дилеммой: либо повторная операция, либо борьба с болью.
Существует ряд других медицинских проблем костной системы человека, требующих достоверных прогнозов поведения костных тканей пациента при изменении внешней нагрузки, например, в стоматологии, спортивной медицине, космонавтике.
Поскольку главным и общим направлением решения упомянутых выше медицинских проблем является разработка и применение новых методик лечения, учитывающих адаптационные изменения механических свойств и структуры костной ткани в послеоперационном периоде, исследования
10
адаптационных процессов в костной ткани является актуальной и важной для практики фундаментальной проблемой биомеханики.
Известно, что адаптационные свойства костной ткани являются мощным средством организма для восстановления нарушенных функций костной системы [62, 95]. Однако в применяемых медицинских технологиях эти свойства учитываются' субъективно, на основании интуиции и опыта врача, что не позволяет в ряде случаев достичь желаемого лечебного результата. Причиной этого положения является сложность процесса адаптации и отсутствие технических средств контроля над адаптационным изменением структуры и механических характеристик живой кости в условиях клиники. В настоящее время единственным средством прогноза реакции костной ткани на изменение внешней механической нагрузки является биомеханическое моделирование.
Анализ известных моделей адаптации костной ткани показал, что они по разным причинам не позволяют моделировать реальные процессы адаптации в кости пациента, поскольку не удовлетворяют требованиям медицинской практики: индивидуальность подхода, реальность масштаба, времени,
адекватность наблюдаемым в клинике явлениям. В связи с этим разработка биомеханической модели адаптационных процессов в костной ткани, удовлетворяющей требованиям медицинской практики, является актуальной проблемой.
Цель исследования
Целью работы является создание биомеханической модели адаптационных процессов в костной ткани нижней конечности человека, удовлетворяющей требованиям медицинской практики, и её применение к решению проблем травматологии.
Задачи исследования
1. Построение структурных моделей костной ткани как биокомпозита.
2. Разработка методики определения чувствительности костных клеток к деформационному стимулу адаптации.
11
3. Формулировка кинетических уравнений адаптационных изменений параметров структуры, жёсткости и минеральной компоненты состава костной ткани.
4. Формулировка определяющего соотношения костной ткани как пороупругой приспосабливающейся среды.
5. Установление зависимостей технических характеристик упругости кортикальной костной ткани от параметров структуры.
6. Экспериментальное определение зависимостей радиуса пор, плотности и прочности сырой губчатой костной ткани от объёмной оптической плотности проксимального отдела бедра.
7. Биомеханическое моделирование адаптационных изменений структуры и механических свойств губчатой костной ткани при хирургическом лечении переломов шейки бедра жесткими и упругими резьбовыми фиксаторами.
8. Оценка адекватности разработанной биомеханической модели адаптационных процессов по данным её клинического применения при хирургическом лечении переломов шейки бедра.
9. Биомеханическое моделирование взаимодействия в системе «бедренная кость - эндопротез» после протезирования тазобедренного сустава.
Ю.Оценка влияния остеотомии бедра на, потерю массы и минеральной плотности костной ткани протезированного бедра.
11 .Разработка биомеханической модели адаптационных изменений структуры, механических свойств и минерального содержания костной ткани в процессе прогнозируемого реабилитационного восстановления костной ткани.
Научная новизна исследования
Впервые разработана биомеханическая модель адаптационных процессов в губчатой и плотной костной ткани нижней конечности человека, учитывающая зависимость активности костных клеток от деформационного стимула и позволяющая прогнозировать в реальном масштабе времени
12
изменения минерального содержания, пористости, упругих и прочностных свойств костной ткани, вызванные изменением нагрузки.
Впервые методом пространственного конечноэлементного (КЭ) моделирования линейно упругого напряжённо-деформированного состояния миниатюрных образцов установлены зависимости технических характеристик упругости кортикальной костной ткани бедра и большеберцовой кости от величины среднего радиуса гаверсовых каналов.
Впервые получены экспериментальные зависимости радиуса пор, плотности и прочности сырой губчатой костной ткани от объёмной оптической плотности проксимального отдела бедра, обеспечивающие индивидуальный подход в разработанной модели адаптации.
Впервые созданы биомеханические модели адаптационных изменений структуры и механических свойств кости отломков после остеосинтеза'шейки бедра жесткими и упругими резьбовыми фиксаторами, позволяющие определить необходимые моменты закручивания фиксаторов, при которых обеспечиваются допустимые значения сжатия отломков, пористости структуры И прочности КОСТНОЙ ткани В:течение Процесса сращения; .
Впервые разработаны уникальные конструкции упругого резьбового фиксатора и устройства для его установки, предназначенные для остеосинтеза шейки бедра при пониженных прочностных свойствах костной ткани пациента и в детской травматологии.
Впервые разработана методика количественной оценки вкладов пористости и деминерализации при определении', потерь костной массы, позволяющая оценить влияние остеотомии и локальной недогрузки на потерю массы кости протезированного бедра, что необходимо для прогностической оценки длительности эксплуатации протеза.
Впервые создана биомеханическая модель прогнозируемого реабилитационного восстановления губчатой костной ткани проксимального отдела бедра, показывающая принципиальную возможность индивидуального
13
назначения режима восстановительных нагрузок, при которых обеспечивается прочность трабекулярной структуры кости.
Впервые создана биомеханическая модель прогнозируемого реабилитационного восстановления кортикальной костной ткани. Практическая значимость работы
В результете исследований получены следующие практические результаты: а) разработано программное обеспечение метода
индивидуального, контролируемого остеосинтеза при переломах шейки бедра «Остеосинтез шейки бедра - I» (статус «Know How»); б) создан метод индивидуального, контролируемого остеосинтеза при переломах шейки бедра, обеспечивающий лучшие условия сращения ререлома и применяемый в клинике МСЧ № 9 им. М.А. Тверье г. Перми; в) предложена новая конструкция фиксатора отломков кости при переломе шейки бедра с прорезной пружиной, защищенная двумя патентами РФ (Приложения 10, 11) и награжденная на VI Московском международном салоне инноваций и инвестиций серебряной медалью (Приложение 12); г) предложен метод индивидуального, контролируемого восстановления костной ткани, после: операции или травмы; д) разработан в среде Delfl программный модуль «Контролируемая реабилитация: свойства» (статус «Know How»),
предназначенный для расчета многостадийного адаптационного изменения структуры, упругих и прочностных свойств кортикальной костной ткани в процессе индивидуального, контролируемого восстановления после операции или травмы; е) биомеханическая модель адаптации костной ткани включена в Примерную программу дисциплины «Биомеханика костной системы» магистерской подготовки по профилю 151605 «Компьютерная биомеханика». По тематике диссертационной работы защищены одна кандидатская и четыре магистерских диссертации. Результаты исследований используются в курсе лекций «Биомеханика костной системы», в учебном пособии «Экспериментальные методы в биомеханике» и научно-исследовательской
14
работе студентов специализации «Компьютерная биомеханика» в Пермском государственном техническом университете.
Положения, выносимые на защиту
1. Биомеханическая модель адаптации костной ткани как пороупругой приспосабливающейся среды.
2. Методика определения зависимостей технических характеристик упругости кортикальной костной ткани бедренной и большеберцовой костей от величины среднего радиуса гаверсовых каналов.
3. Методика предоперационного определения индивидуальных значений плотности, параметров структуры и прочности губчатой костной ткани пациента.
4. Биомеханические модели адаптационных изменений структуры и механических свойств кости отломков после остеосинтеза шейки бедра жесткими и упругими резьбовыми фиксаторами.
5. Биомеханическая модель адаптационных изменений структуры, минерального содержания, упругих и прочностных свойств костной ткани в процессе контролируемой реабилитации.
Апробация работы и публикации
Результаты работы были представлены и обсуждались на Всероссийских конференциях по биомеханике (Нижний Новгород 1998, 2000, 2002, 2004, 2006, 2008, Саратов 2010), Международной конференции по биомеханике (Усть-Качка, 1999), Международном симпозиуме «Эндопротезирование крупных суставов» (Москва, 2000), Восьмом и девятом Всероссийских съездах ПО' теоретической и прикладной механике (Пермь, 2001, Нижний Новгород, 2006), Рабочих совещаниях секции биомеханики института механики МГУ (Москва, 2002, 2007, 2009, Санкт-Петербург 2011), Научном семинаре факультета «Биомедицинская техника» МГТУ (Москва, 2007), Научной школе-семинаре «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2006, 2010» Саратовского государственного университета (Саратов, 2006, 2010),.Первой международной конференции по медицинским
имплантатам и устройствам (Вашингтон, 2003), а также на научных семинарах кафедр Пермского государственного технического университета.
Основные результаты работы опубликованы в 37 работах, в том числе 10 работ опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объём диссертации
Работа состоит из введения, шести глав, заключения, двенадцати приложений и списка литературы. Общий объём работы составляет 294 страниц, включая 98 рисунков, 31 таблиц, 17 страниц библиографии, содержащей 170 наименований.
1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
16
Приспособительные свойства кости замечены человеком давно. Еще Галилео Галилей сравнивал размеры костей животных различного веса и предполагал, что их форма определяется функциональным назначением и весовой нагрузкой [69]. Проявления адаптационных свойств костей голени человека при нагрузках разного вида обсуждаются в монографии [62]. Литература по данной тематике обширна и отражена в ряде ранних обзорах [48,151,160] и более позднем [49].
Ниже исследуются работы, отражающие современные представления о функциональной адаптации кости как процессе приспособления к изменившимся внешним нагрузкам [152], о механочувствительности костных клеток и стимулах адаптации, математических моделях адаптации костной ткани и математическом описании активности клеток-исполнителей, продуцирующих (или поглощающих) костное вещество.
Адаптационная перестройка кости подразделяется на внешнюю и внутреннюю [105,136]. Внешняя перестройка осуществляется костными клетками, расположенными на внешней поверхности кости. К внешним поверхностям относятся как периостальные (поверхность надкостницы), так и эндостальные (например, поверхности костномозговых каналов трубчатых костей). В результате их деятельности происходит изменение формы и размеров кости. Внутренняя перестройка заключается в изменении внутренней структуры и минеральной компоненты состава костной ткани. Перестройка сруктуры осуществляется костными клетками, расположенными на поверхностях пор.
Поскольку площадь внешней поверхности кости существенно меньше суммарной площади поверхности пор, адаптационные изменения формы и размеров кости протекают значительно медленнее, чем изменения структуры. В связи с этим в данной работе исследуется внутренняя перестройка, за
исключением пятой главы, где сделана количественная оценка влияния внешней перестройки на адаптивные изменения диафиза бедренной кости.
Внутренняя перестройка структуры, в литературе часто определяется как «структурная адаптация». А процесс адаптационного изменения состава костной ткани получил название реологической адаптации [32], которое отражает главенствующую роль влияния движения крови в сосудах гаверсовой системы на плотность минералов в костном веществе.
В то время как математические модели внешней и структурной адаптации начали разрабатываться в 70-х годах прошлого века, то модели реологической адаптации в настоящее время отсутствуют.
В связи с этим и в виду того, что целью работы является разработка математической модели адаптации костной ткани и её применение в травматологии, в данной главе анализируются работы, посвящённые математическому моделированию структурной адаптации. Литературные источники по травматологии анализируются в 4 — 6 главах, содержащих исследования по остеосинтезу шейки бедра, протезированию тазобедренного сустава и контролируемому восстановлению свойств, кости после* хирургической операции или травмы.
Литературные источники, затрагивающие проблему моделирования «реологической»1 адаптации, обсуждаются во 2 и 6 главах.
1.1 Адаптация кости как процесс саморегуляции
Функциональная адаптация кости к механическим нагрузкам предполагает существование внутри костной ткани физиологического
1 Далее термин «реологическая» берётся в кавычках, поскольку движение крови в данной работе не рассматривается, а для формулировки соответствующего кинетического уравнения применяется феноменологический подход.
18
л
регуляционного" процесса [28], в котором объектом регулирования является кость, имеющая- определённую форму, структуру, состав и механические свойства тканей и изменяющая эти характеристики при изменении внешней нагрузки.
Наглядная иллюстрация процесса регуляции (рис. 1.1) представлена Р.Т. Хартом [115].
Регулирующее воздействие осуществляется костными клетками, входящими в обратную связь, с помощью которой костная ткань компенсирует последствия изменения внешней нагрузки. Физиологически обратная связь реализуется остиоцито-канальцевой системой остеонов и остеогенными клетками, продуцирующими (остеобласты) или резорбирующими (остеокласты) вещество кости [61]. Остиоцито-канальцевая система, как плотной (рис. 1.2), так и губчатой костной ткани3 включает остеоциты (сенсоры и преобразователи на схеме рис. 1.1) и канальцы, по которым сигнал остеоцита передаётся костным клеткам-исполнителям. Экспериментальное установление этого механизма обратной связи получено в длительных (около 10* лет), опытных исследованиях на животных [129]; Клетки-сенсоры (остеоциты) обнаруживают изменение деформированного состояния4 и преобразуют его в адаптационный сигнал, на схеме (рис. 1.1) обозначен термином «деформационный потенциал адаптации», то есть электрический потенциал течения внутритканевой жидкости в канальцах. В опытах [129] адаптационный сигнал выделен в виде биохимического
2 Термин, принятый в физиологии. Синоним - «регулирование», используемый в теории управления.
3 Остеоны трабекул не содержат гаверсовых каналов [29].
4 Отклонение от равновесного напряженно-деформированного состояния, в котором существует условие «равновесного ремоделирования» [150], количественно определенное в разделе 1.2.
19
фермента, секретируемого остеоцитами, обладающего высокой скоростью распространения по канальцам (рис. 1.2). Корректируясь далее другими биохимическими воздействиями, отражающими влияние
Генетические
Деформационный р армональные
Рис. 1.1. Принципиальная блок-схема адаптационного процесса кости
[115].
наследственных, гормональных и метаболических (обменных) факторов,
Рис. 1.2. Сеть лакун остеоцитов (чёрные эллипсы) и канальцев
(радиальные линии, исходящие из лакун) в остеоне плотной костной ткани. Ширина поля 180 мкм [136].
адаптационный сигнал достигает остеогенные (внутренние) поверхности структуры костной ткани, на которых расположены костные клетки-исполнители (остеобласты и остеокласты),и активирует последние. Деятельность этих клеток вызывает медленное изменение формы кости, структуры костной ткани и материальных свойств. По мере адаптации сигнал обратной связи уменьшается и дальнейшие изменения формы и свойств кости прекращаются. Характерное время5 процесса адаптации порядка суток и более, что определяет его как медленный [48], активируемый осреднёнными по времени механическими воздействиями, например, средние амплитуда и частота нагрузки на кости конечности при ходьбе.
Следует отметить методическое достоинство схемного представления процесса адаптации, позволяющее разделить его на два последовательно протекающих подпроцесса. Первый - деформирование кости и сопутствующие ему процессы механической и электромеханической природы (течение тканевой жидкости в канальцах, возникновение фильтрационных и пьезоэлектрических потенциалов) и второй - процесс регулирования, осуществляемый с помощью обратной связи и включающий такие явления,, как механочувствительность костных клеток-сенсоров, передача сигнала от клеток-сенсоров к клеткам-испол нителям и активация последних. Важным следствием этого разделения, является понимание того, что термодинамический метод не применим к процессу адаптации костной ткани в целом, поскольку он не описывает его механобиологическую часть, а именно, механочувствительность костных клеток и передачу сигнала от клеток-сенсоров к клеткам-исполнителям. Механобиологическая часть процесса адаптации является регуляционным механизмом, описываемым закономерностями биохимии, клеточной кинетики и теории управления, тогда
5 Наименьшее время измеримого изменения величин, характеризующих процесс.
как термодинамический метод применим только к первому подпроцессу -механическому деформированию.
Математические модели механобиологической части процесса адаптации обсуждаются в следующем разделе.
1.2 Механочувствительность костных клеток
Теоретические и экспериментальные исследования реакции костных клеток на механические воздействия многочисленны и продолжают интенсивно увеличиваться, поскольку успехи в этом направлении во многом обеспечивают прогресс в создании математических моделей адаптации. Подробные аналитические обзоры этих исследований представлены в работах [47, 49, 160]. Ниже рассматриваются ключевые в историческом и идейном плане результаты, позволяющие увидеть логику развития исследований и нерешенные проблемы, а также работы, опубликованные после 2000 года.
Физиологические механизмы, с помощью которых механическая нагрузка, приложенная к кости, воспринимается костной тканыо, и сигнал ткани передаётся клеткам-исполнителям,, осуществляющим поверхностное отложение (или поглощение) матрикса, однозначно не установлены [90]. Однако к настоящему времени сформировались, по крайней мере, две более обоснованные концепции этих механизмов, позволяющие получать правдоподобные решения модельных задач адаптации. Согласно первой концепции костная ткань реагирует на отклонение деформации от равновесного значения, согласно второй - на уровень повреждённости структуры.
1.2.1 Концепция деформационной механочувствителыюсти
С начала 80-х годов прошлого века и в настоящее время в этом направлении, определяемом в последние годы в мировой литературе термином «механобиология», ведутся интенсивные экспериментальные исследования, обычно в искусственных (in vitro) условиях. Изолированные клетки или колонии (культуры) выращиваются на мягких биологических
подложках (субстратах) и затем подвергаются различного вида механическим воздействиям либо через подложку, либо непосредственно на клетку. Одноосное растяжение подложки с остеобластами человека Г142] показало, что размножение клетки путём деления (пролиферация) начиналось при достижении уровня деформации клетки 1%. Кроме того, в этом исследовании были установлены пороговый характер чувствительности клетки и зависимость доли активных костных клеток дь,дс в равенстве (1.12) от деформации. Величина пороговой деформации 1% оказалась достаточно высокой, поскольку максимальные деформации при физиологических нагрузках в костях животных и человека не превышают величины 0,2 - 0,3% [153, 80]. Такая повышенная зона нечувствительности реакции клетки имеет на первый взгляд очевидное объяснение - это несоответствие искусственных условий эксперимента условиям обитания и нагружения клетки в живой костной ткани, поскольку в опытах на белых мышах (in vivo) пороговая деформация составила ожидаемые 0,15% [100, 163]. Однако по мере накопления опыта экспериментирования in vitro на. остеобластах человека высокий уровень пороговой деформации подтвердился: Это натолкнуло--исследователей на мысль о существовании дополнительного механизма, преобразующего малые деформации матрикса в большие деформации остеобластов [79].
Применение теории фильтрационного потенциала (потенциала течения, вызываемого движением электролита в порах) для костной ткани и экспериментальные исследования показали, что течение внугритканевой жидкости в микропорах костной структуры создаёт потенциалы более высокого уровня, чем пьезоэлектрический эффект [147, 156]. Предполагается, что фильтрационные потенциалы являются физическим сигналом для остеобластов [157], вызывая их пролиферовку (размножение делением) путём регулировки кальциевого транспорта через их мембрану [122].
Кроме потенциала течения, поток внутритканевой жидкости в канальцах воздействует напряжениями сдвига на остеоциты. Расчёты показали, что деформации изгиба 0,1% вызывают действие сдвиговых напряжений в канальце величиной около 1 Па, уверенно воспринимаемой остеоцитами [166].
В экспериментах на культурах костных клеток, таких как остеобласты, хондробласты и остеоциты установлено, что именно остеоциты обладают наибольшей чувствительностью к механическим воздействиям. Двум видам воздействий подвергались опытные-: клетки6 - периодическому с частотой 1 Гц гидростатическому давлению амплитудой 13 КПа и пульсирующему с частотой 5 Гц потоку жидкости под давлением 0,7 Па [125]. У всех клеток реакция на гидростатическое давление оказалась менее активной (через 6 часов после нагрузки), чем на поток жидкости (через 1 час), причём в обоих случаях активность остеоцитов была существенно выше, чем у остеобластов, а у остеобластов-выше, чем у хондробластов.
Учитывая двойной эффект потока* внутритканевой жидкости, система остеоцитов« ‘ и. канальцев. объединяется; в. • -единый^ • «орган; механочувствительности костной ткани» [93]. •
Интересны строение (рис. 1.2) и геометрические характеристики лакунарно-канальцевой системы. [49]. Лакуны остеоцитов (тёмные эллипсовидные фигуры, рис. 1.2) располагаются по границам смежных ламелл осгеона в количестве 12 - 15 единиц на поперечном срезе остеона. Поперечный размер лакун лежит в интервале 2 - 15 мкм с убыванием по мере удаления.от гаверсова канала (в центре). Длинная ось эллипсов достигает 20 -30 микрон. Остеоциты-занимают большую часть объёма лакуны и имеют до 50 мембранных отростков, выходящих в канальцы диаметром 0,1 - 0,8 мкм соединяющие лакуны остеоцитов в радиальном направлении между собой и с
6 Отметим, что гидростатическое давление прикладывалось к цитоскелету, но не к окружающему клетку матриксу, как это происходит in vivo.
поверхностью гаверсова канала. В радиальном направлении лакуны отстоят между собой на расстоянии 35 - 38 мкм. Плотность остеоцитов и канальцев велика и составляет величины 104 - 105 мм'3 и 5*(105 - 106 мм'3) соответственно.
Между поверхностями отростков остеоцита и канальцев имеется тонкий кольцевой зазор порядка 0,1 мкм, через который протекает тканевая жидкость при деформации окрестности.
Тем не менее, в настоящее время остаётся неясным вопрос," каким образом активируются остеокласты при изменении деформации костной ткани. На основе того, что в процессе резорбции остеона остеокласты движутся в определённом направлении (вдоль гаверсова канала), предполагается направляющее воздействие механических факторов [79]. Однако, механизм этого воздействия в настоящее время неизвестен. В то же время имеется ряд экспериментальных свидетельств того, что формирование остеокластов и их активация регулируются клетками остеобластно-остеоцитной линии [78, 158, 161].
1.2.2 Концепция повреждаемости
Идея о возможном механизме запуска адаптации повреждённостью микроструктуры остеонов возникла после обнаружения в локтевой кости собаки активации ремоделирования при увеличении её продольного сжатия [162]. Постулируются два возможных механизма запуска процесса ремоделирования микротрещинами. Согласно первому механизму пересечение микротрещиной канальцев воспринимается остеоцитами, которые активируют резорбцию повреждённой области [103]. Второй механизм основан на наблюдениях за развитием микротрещин, распространяющихся до цементной линии остеонов, а затем вдоль неё [137]. В результате остеон изолируется и не воспринимает нагрузку от соседних остеонов (недогрузка), что вызывает его резорбцию и замещение новым.
Таким образом, в живой кости одновременно идут два противоположных процесса - накопление усталостных повреждений и их удаление ремоделированием7. При равенстве скоростей данных процессов поддерживается состояние кости в норме (в состоянии гомеостаза). При торможении ремоделирования возможно со временем усталостное разрушение кости, например, костей стоп у балерин [136].
Повреждённость костной ткани при переменных нагрузках является мерой механического стимулирования процесса клеточной регуляции гомеостаза кости (ремоделирования) [144], при котором повреждённые остеоны замещаются новыми остеонами и поддерживается минеральный состав матрикса.
Следует подчеркнуть данную роль повреждснности именно в процессе ремоделирования, но не в процессе функциональной адаптации. В то время как в биомеханике ремоделирование и функциональная адаптация часто понимаются как единый процесс, определяемый единым термином «ремоделирование», например, в работах [69, 91, 118, 123], полагая единообразие отклика остеокластов и остеобластов на механический, стимул. Виды стимулов адаптации рассматриваются в следующем разделе.
1.3 Стимулы адаптации
Под стимулом адаптации понимается механическая величина, на изменение которой реагируют остеоциты. Он не может быть установлен теоретически, например, путём применения начал термодинамики, а является результатом экспериментальных исследований механочувствительности костных клеток (п. 1.2). На этом основании могут быть сформулированы
7 Термином «ремоделирование» определяется медленный процесс постоянного обновления костного вещества. Расчет по данным [29] показал, что средняя скорость изменения относительного объёма матрикса равна ~ 0,0007 день'1 для губчатой и ~ 0,0001 день'1 для плотной кости.
следующие необходимые свойства, которыми должны обладать стимулы адаптации:
1. локальность, поскольку процесс адаптации осуществляется в представительном объёме среды;
2. инвариантность к системе координат;
3. отсутствие явной зависимости от материальных свойств костной ткани, так как предполагается наиболее простой механизм регуляции поля деформаций за счёт изменения именно материальных свойств.
При моделировании адаптационных процессов в костной ткани в большинстве исследований рассматривается 20 - 22-х летний процесс морфогенеза (развития) кости от момента рождения — рост, формирование структуры и формы под действием изменяющейся функциональной нагрузки и при активном влиянии наследственных, метаболических (обменных) и гормональных факторов. Это медленный адаптационный процесс с большим-характерным временем (не менее суток). К концу периода морфогенеза размеры, форма и структура костей скелета приобретают взрослые значения и. вид.
Поскольку наибольшему изменению нагрузки подвержен проксимальный отдел бедра и, следовательно, в этой области влияние остальных факторов по отношению к фактору нагрузки минимально, то именно эта область выбирается в качестве объекта исследования. При этом стимулом адаптации являются различные характеристики текущего напряженно-деформированного состояния костной ткани.
Так в работе [121] в качестве стимула принималась величина средней по области плотности энергии деформации. Однако применение данного стимула в определяющих уравнениях адаптации ошибочно, поскольку эта характеристика не является локальной.
Для учёта влияния дневной циклической нагрузки на распределение плотности губчатой костной ткани в проксимальном отделе бедра