2
ОГЛАВЛЕНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ..........................................................4
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................7
2.1. Микробные полисахариды и ттх применение.......................7
2.2. Химическая модификация лекарственных субстанций............. 12
полисахаридами................................................... 12
2.2.1. Требования к полимерным матрицам........................ 12
2.2.2. Основные направления химической модификации полисахаридов.............................................. 16
2.3. Периодатное окисление полисахаридов..........................22
2.3.1. Модификация на основе полисахарндальдегидов..............24
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ...........................................39
3.1. Периодатное окисление полисахаридов и стандартизация образующихся полиальдегидов..................................................39
3.2. Исследование реакции полисахарндальдегидов с некоторыми !Ы-нуклеофилами....................................................49
3.2.1. Сравнение реакционной способности ПА в реакциях с аминами.....................................................49
3.2.3. Сравнение реакционной способности полисахаридальдегидов в реакциях с производными гидразина...........................59
3.3 Исследование реакции полисахарндальдегидов с фенолами.........66
3.3.1. Исследование реакции полисахаридальдегидов с фенолом 66
3.3.2. Исследование реакции декстранполиальдсгида с замешенными фенолами....................................................80
3.3.3. Исследование реакции полисахаридполиальдегидов с многоатомными фенолами......................................84
3.4.Реакции полисахаридальдегидов с гетероциклическими............92
соединениями......................................................92
3.3.1. Исследование реакции декстранполиальдегида с урацилом .... 94
3.3.2. Исследование реакции декстранполиальдегида с другими производными гидроксипнримидииа.............................99
3.3.3. Исследование реакции полисахарндальдегидов с барбитуровой кислотой...................................................103
3.3.4. Исследование реакции декстранполиальдегида с индолом и метилиндолом...............................................113
3.5. Исследование реакции полисахаридальдегидов с малоновым эфиром . 116
3.6. Биологическая активность синтезированных производных полисахаридов..................................................125
3.6.1. Определение действия полученных соединений на вирус простого герпеса...............................................127
3
3.6.2. Определение минимальной токсической дозы..............128
3.6.3. Определение антивирусной активности на модели герпетической пневмонии мышей............................129
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.......................................131
4.1. Материалы и методы........................................131
4.2. Химическая модификация полисахаридов......................138
4.2.1. Периодатное окисление полисахаридов...................138
4.2.2. Синтез производных полисахаридальдегидов с И-нуклеофилами...........................................142
4.2.3. Синтез производных полисахаридальдегидов с гетероциклическими соединениями..........................145
4.2.4. Синтез производных полисахаридальдегидов с соединениями
фенольного ряда..............................................148
4.2.5 Синтез производных полисахаридальдегидов е малоновым эфиром.......................................................149
ВЫВОДЫ..........................................................152
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................153
ПРИЛОЖЕНИЯ......................................................169
18
Ps-0-CH2-CH—<:н2 + HYR —► ft—о—сн2-сн—ch2-yr о OH
Y = 0-; NH-, S-
Однако в пом случае возможна сшивка полисахаридных цепей с образованием нерастворимых в воде гелей, кроме того, встает необходимость получения эпоксисоединений
Самый мягкий метод образования гидролитически стабильных связей -взаимодействие альдегид- и кетополисахаридов с первичными аминами с последующим восстановлением полученных альдиминов и кетиминов боргидри-дами или цианборгидридами:
NaBH,
NH2—R (NaBHjCN)
Ps—CHO --------► Ps—CH=N-R —B—CH2-NH-R
Если цель синтеза - получить стабильный диалкиламин, то альдимины и кстимины часто восстанавливают, не выделяя из реакционной массы. Замена боргидрида цианборгидридом позволяет добавлять восстановитель вместе с амином, т.к. этот реагент селективно восстанавливает связи C=N по мере их образования, ио не карбонильные группы [97].
Для связывания различных карбонильных соединений и фенолов с производными полисахаридов, содержащими первичные и вторичные атомы азота, применяется реакция Манниха [5].
Ps - N1IR + HOC6H,R' + ИСОН -► Ps — N(R)CH2C ^3(R>OH
Для синтеза производных полисахаридов с амидной, сложноэфирной связями используют реакции карбоксилсодержащих полисахаридов [59]. При этом для активации карбоксильных групп применяются хлорангидридный, ацила-
19
зидный, карбодиимидный, азолидный методы, методы "активированных" эфиров и циклических карбонатов. Рассмотрим некоторые из этих методов.
В водно-щелочной среде хлорангидриды карбокеиполисахаридов реагируют преимущественно с аминогруппами, в меньшей мере - с гидроксильными
Карбодиимидный метод активации карбоксильных групп полисахаридов [63] отличается мягкими условиями реакции и селективностью, которая зависит от реакционной среды и температуры. Однако метод требует применения не всегда доступных и безопасных реагентов (например, сероуглерода и окиси ртути, используемых при синтезе карбодиимидов).
Из различных доступных Ы,Ы’-дизамещениы\ карбодиимидов наибольшее применение находят дицнклогексилкарбодиимид, применяемый в безводной [59] или (редко) водно-органической среде, и 1-циклогексил-3-(морфолннил-{4)-этил)-карбодиимид, используемый как в водной среде, так и в органической.
Азидный метод, согласно которому спирты ацилируются азидами карбоновых кислот, обладает всеми достоинствами и возможностями карбодинмид-ного.
Наиболее часто азиды полисахаридкарбоновых кислот (в основном кар-боксиметнлцеллюлозы) используются для иммобилизации ферментов [6]. При этом существенной является их большая способность реагировать с фенольными гидроксилами, чем с первичными спиртовыми группами аминокислот, входящих в структуру белка [31]. Главным недостатком азидного метода является неустойчивость и токсичность азидов.
[59].
РчЦ
.. • ямистт
I
-соиня
- Київ+380960830922