СОДЕРЖАНИЕ
Введение
I Обзор литературы
Глава 1 Триметазидина дигидрохлорид. Фармакологическая
активность. Способы получения и анализа
1.1 Современные лекарственные препараты для
профилактики и лечения заболеваний сердечнососудистой системы
1.2 Структура, источники получения, свойства триметазидина ди гидрохлорида
1.3 Методы анализа триметазидина дигидрохлорида
Выводы по обзору литературы
II Экспериментальная часть Список сокращений Объекты и методы исследования
Глава 2 Использование метода УФ-спекгрофотометрии для
стандартизации триметазидина д и гидрохлорида в
лекарственных препаратах
2.1 Разработка оптимальных условий анализа триметазидина дигидрохлорида методом УФ-спекгрофотометрии
2.1.1 Потенциометрическое определение константы ионизации триметазидина дигидрохлорида
2.1.2 Изучение спектральных характеристик
триметазидина дигидрохлорида
2.1.3 Изучение влияния вспомогательных веществ на спектр поглощения триметазидина д и гидрохлорида в таблетках
2.1.4 Использование УФ - спектрофотометрии для
идентификации и количественного определения
Стр.
6
11
11
16
18
21
22
23
25
25
28
32
35
36
36
40
43
44
47
48
48
51
61
70
85
87
триметазидинадигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой
Валидация методики количественного определения УФ - спектрофотометрическим методом триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой
Использование УФ - спектрофотометрии для
определения однородности дозирования триметазидина
дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой
Использование УФ - спектрофотометрии для
проведения испытания «Растворение» триметазидина дигидрохлорида таблеток, покрытых оболочкой Выводы по главе 2
Разработка методик стандартизации триметазидина дигидрохлорида в таблетках хроматографическими методами
Совершенствование методики идентификации
триметазидина дигидрохлорида в таблетках с помощью метода тонкослойной хроматографии
Выбор условий ВЭЖХ для качественного и количественного анализа триметазидина в лекарственных препаратах
Разработка методики определения посторонних примесей методом ВЭЖХ
Валидационная оценка методик определения количественного содержания и постороних примесей триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, методом ВЭЖХ
Разработка методики определения однородности дозирования триметазидина д и гидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой
Разработка методик стандартизации триметазидина
3
Таким образом, актуально создание шипучих таблеток триметазидина дигидрохлорида, обеспечивающих быстрое цитопротекторное действие при острой ишемии мозга и инфаркте миокарда, в предоперационной подготовке пациента и в прединфарктном состоянии.
Изменение состава вспомогательных веществ таблеток триметазидина дигидрохлорида или новая лекарственная форма могут повлиять на некоторые его фармакокинетические показатели, которые в свою очередь могут изменить фармакологический эффект лекарственного препарата не в лучшую сторону [52, 55, 56].
Вопрос идентичности действия генериков на организм по сравнению с оригинальными препаратами - главный и для врачей, и для пациентов. В клинической практике врачи обращают внимание на то, что одно и то же химическое вещество, произведенное в виде ЛГТ различными фармацевтическими компаниями, проявляет себя по-разному на организм пациента [56, 57, 58]. Поэтому Всемирной организацией здравоохранения, Food and drug Administration (FDA) США, Европейским агентством по оценке медикаментов, Фармакологическим государственным комитетом М3 РФ как к генерикам, так и к оригинальным ЛП применимы следующие требования: качество, эффективность и безопасность [111, 114, 115]. Все это обеспечивается требованиями GMP, стандартами управления качеством и др. [59-62, 114]. Для генериков проводят испытания по биоэквивалентности к оригинальному препарату. Их можно проводить двумя методами in vivo и in vitro (по тесту «Растворение») [58, 61-63]. Так, в Санкт-Петербурской государственной химико-
фармацевтической академии доказали биоэквивалентрость in vitro генериков триметазидина шести производителей [64]. Опытами in vivo на собаках при сравнении фармакокинетических показателей триметазидина дигидрохлорида таблеток по 0,02 г, разработанных в Московской медицинской академии имени Сеченова И. М., и таблеток предуктала установлено, что ЛП биоэквивалентны [65].
Согласно определению М3 РФ два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если обеспечивают одинаковую биодоступность, которая
15
I
I
определяет концентрацию всосавшегося в биологическую жидкость ЛВ или его метаболита и скорость этого процесса. Биодостунность становится важным критерием оценки качества и эффективности J1C в доклинических испытаниях и дает возможность оценить пригодность того или иного ЛП.
Известно, что после приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется в кишечнике, связывание его с белками слабое (16 - 21%), объем распределения 320 л [11, 14]. Метаболизм его не экстенсивный, около 51 - 62% [11, 14, 36] его выделяется почками в неизменном виде, время полувыведения около 6 ч. Триметазидина дигидрохлорид при физиологическом pH остается неионизированным более чем на 95%, что позволяет ему проникать через липопротеиновые мембраны [8], причем его биодоступность достаточно высока. Так, по данным Goupit Р., биодоступность 40 мг таблетированного триметазидина составила 88,7% от аналогичной дозы, введенной внутривенно. Максимальная концентрация достигается через 1,3-2 ч. Стабильная концентрация препарата в крови достигается уже через 8 часов после начала терапии и в дальнейшем остается неизменной [14, 36].
Таким образом, при создании генерика, необходимым условием является проведение исследований по фармакокинетике, биодоступности и установлению биоэквивалентности по отношению к оригинальному лекарственному препарату.
1.2 СТРУКТУРА, ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ, СВОЙСТВА ТРИМЕТАЗИДИНА ДИГИДРОХЛОРИДА
По химическому строению триметазидина дигидрохлорид это - 1 -[(2, 3, 4 тримегоксифенил) - метил] - пиперазина дигидрохлорид (C14H22CI2N2O3) (рисунок 1).
Субстанция представляет собой кристаллический порошок белого цвета,очень легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте и нерастворим в хлороформе, эфире диэтиловом. Молекулярная масса: 339,14 [112]. Существует несколько источников получения триметазидина дигидрохлорида.
В исследовательском институте Servier (Франция) в 1977-ом году был
16
- Київ+380960830922