СОДЕРЖАНИЕ
стр.
ГЛАВА 1.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
1.1. Актуальность.....................................6
1.2. Цель и задачи....................................8
і »
1.3. Новизна полученных результатов...................8
1.4. Внедрение........................................9
1.5. Основные положения, выносимые на защиту..........9
1.6. Апробация.......................................10
1.7. Публикации......................................10
1.8. Связь задач исследования с
проблемным планом фармацевтических наук..............10
ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. РП как активная фармацевтическая субстанция
для производства готовых лекарственных средств.......11
2.1.1. История создания РП...........................11
2.1.2. Химическая характеристика.....................13
2.1.3. Производство..................................15
2.1.4. Метаболизм....................................16
2.1.5. Биологическое действие........................18
2.1.6. Готовые лекарственные средства................20
2.2. Способы стабилизации РП.........................21
2.3. Методы анализа РП и антиоксидантов
2.3.1. Анализ РП.....................................22
2.3.2. Анализ антиоксидантов.........................24
2.4. Способы дозирования жидких лекарственных форм 26
ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
3.1. Материалы ......................................30
1
3.1.1. Субстанция РП..................................30
3.1.2. Стандартные образцы............................31
3.1.3. Препарат Ретинола пальмнтат, раствор
для приема внутрь.....................................32
3.1.4. Капельные дозаторы, флаконы и газ.............32
3.2. Методы...........................................34
3.2.1. Хроматографический анализ БОЛ и БОТ............34
3.2.2. Хроматографический анализ РП...................36
3.2.3. Идентификация веществ, дополнительно выявляемых при хроматографическом анализе РП..........37
3.2.4. Валидация методик определения субстанции и антиоксидантов в препарате............................39
3.2.5. Методы оптимизации первичной упаковки препарат..............................................39
3.2.5.1. Подбор дозатора и флакона....................39
3.2.5.2. Оценка влияния замещения воздуха на азог во флаконе над раствором.................................40
3.3. Статистическая обработка данных..................41
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
4.1. Результаты оптимизации хроматографического анализа БОА и БОТ.....................................42
4.1.1. Изучение хроматографического поведения антиоксидантов на колонках, заполненных
различными сорбентами.................................42
4.1.2. Изучение влияние растворителя, используемого
для растворения анализируемого образца препарата......47
4.1.3. Изучение возможности применения новых хроматографических колонок для анализа БОА и БОТ......49
4.1.3.1. Изучение возможности применения колонки 1Чис1еос1ех Ье1а-РМ 200 для анализа антиоксидантов....49
4.1.3.2. Изучение возможности использования монолитной колонки для анализа БОА и БОТ..............51
2
Особый интерес представляет история синтеза и становления промышленного выпуска субстанции РП в Советском Союзе, связанная с судьбой проф. Г.И. Самохвалова. Как пишет его ученица Л.Н. Поляченко, Г. И. Самохвалов родился в 1914 г. в Москве в семье земского врача. В 1937 г окончил Московский институт тонкой химической технологии им И.М. Ломоносова. За короткий срок работы (янв. 1938 г. - сен. 1939 г.) на Чимкентском химикофармацевтическом заводе прошел путь от начальника цеха до главного инженера. В 1939 г Г. И. Самохвалов был принят в аспирантуру МИТХТ к проф. H.A. Преображенскому [80]. Однако работа над диссертацией была прервана войной. Глеб Иванович добровольно вступил в ряды Московского народного ополчения и, оказавшись в «Вяземском котле», попал в плен. Со слов сотрудников Г.И. Самохвалова, во время войны в плену он трудился лаборантом у химика Рихарда Кона в предместьях Гамбурга. В военной Германии Глеб Иванович был в дружеских отношениях с организатором побегов русских пленников, за что после разоблачения стал заключенным тюрьмы Гестапо, но остался жив. После окончания войны Г.И. Самохвалов вернулся в Советский Союз [57]. Успешно защитив кандидатскую диссертацию, он продолжал трудиться с проф. H.A. Преображенским, благодаря содействию которого, Г.И. Самохвалову удалось избежать сталинских репрессий. Плодотворная научная связь этих двух ученых не прерывалась до конца жизни Николая Алексеевича Преображенского. С 1948 г. Глеб Иванович перешел на работу в Научно-исследовательский витаминный институт, где в 1958 г возглавил вновь организованную Лабораторию химии и технологии полиеновых соединений. В 1960 г Глеб Иванович защитил докторскую диссертацию [80].
В то время стране нужен был отечественный РП. В Институте витаминов Глеб Иванович разработал схемы синтеза и производства РП, и началось их освоение в условиях Московского экспериментального витаминного завода. К работе над синтезом РП Г.И. Самохвалов привлекал ведущих специалистов страны. Совместно с В.Ф. Кучеровым, Н.Ф. Коноваловым, Л.А. Усты-нюком им была разработана технология промышленного синтеза. Развериу-
12
лись работы по созданию крупномасштабного производства на Белгородском витаминном комбинате (16 тонн РП в год). Как продолжение этих работ был построен цех по производству псевдо- и Р-ионона - сырья для производства витамина А [68, 80, 81, 99].
2.1.2. Химическая характеристика
С химической точки зрения ретинол (Рис. 1.) представляет собой циклический непредельный одноатомный спирт, состоящий из шестичленного кольца (р-ионона), изопреноидной боковой цепи и первичной спиртовой группы, р-иононное кольцо образует гидрофобную часть молекулы, специ-
А
Б
Рис. 1. Структурная формула (А) и шарико-стрержневая модель (Б) ретинола.
фически связывающуюся с транспортным белком. Концевая гидроксильная группа способна вступать в реакции этерификации, окисляться до альдегидной и карбоксильной групп. Он хорошо растворим в жирах и органических растворителях - бензоле, хлороформе, эфире, ацетоне и др. Ретинол хорошо
13
- Київ+380960830922