ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
Введение 5
Глава 1. Литературный обзор 12
1.1. Иммунологические аспекты трансплантации органов 12
1.1.1. Отбор донора и реципиента 13
1.1.2. Реакция отторжения трансплантата 1 5
1.2. Циклоспорин А - препарат выбора при трансплантации почки
18
1.2.1. Механизм действия циклоспорина 22
1.2.2. Фармакокинетика циклоспорина 24
1.2.3. Влияние ЛС на уровень СяА в крови 28
1.2.4. Фармакодинамичсские и фармакинстическис особенности препаратов на основе циклоспорина.А 29
1.2.5. Использование СяА в комбинированной тройной иммунодепрессивной терапии 30
1.2.6. Побочные эффекты и клиническая безопасность СэА 31
1.2.7. Внепочечные токсические эффекты С$А 36
1.2.8. Мониторинг биохимических и общеклинических показателей 44
1.3. Математические модели фармакокинетики и биокинетики 49
1.4. МДА как маркер проявления токсического воздействия на организм 52
1.5. Определение СбА в биоматериале методом ФІІИА 54
1.6. Определение СэА в препарате «Консупрен» 56
1.6.1. ИдентификацияС$А в препарате «Консупрен» 56
1.6.2. ВЭЖХ как метод количественного определения СяА в препарате «Консупрен» 59
Глава 2. Объекты и методы исследования 60
2.1. Объекты исследования 61
2
2.1.1. Критерии включения больных в исследование 61
2.1.2. Схема приема препарата Консупрен и других
лекарственных средств во время проведения исследования 62
2.1.3. Длительность проведения исследования и оценка
эффективности лечения препаратом Консупрен 63
2.1.4. Демографические характеристики больных, включенных в исследование 64
2.2. Методы исследования 66
2.2.1. Физикальное обследование 66
2.2.2. Мониторинг лабораторных показателей 66
2.2.3. Мониторинг концентрации СбА в крови 67
2.2.4. Определение МДА в плазме крови 71
2.2.5. Опрдслсние подлинности СбА в препарате методом ИК-спектрофогометрии 73
2.2.6. Количественное определение СбА в препарате Консупрен методом ВЭЖХ 74
Глава 3. Результаты и их обсуждение 80
3.1. Оценка биохимических и общеклинических показателей 80
3.1.1. Выживаемость трансплантата и пациента 80
3.1.2. Побочные эффекты 80
3.1.3. Оценка нефротоксического эффекта препарата
«Консупрен» 81
3.1.4. Оценка гепатотоксического эффекта 84
3.1.5. Влияние препарата «Консупрен» на уровень липидов в
крови пациентов 89
3.1.6. Влияние препарата «Консупрен» на концентрацию
глюкозы 94
3.1.7. Влияние препарата «Консупрен» на водно-электролитный баланс 98
3.1.8. Общеклиническос исследование крови 102
•л
-Э
Пересадка органов требует наличия здорового донорского органа. То обстоятельство, что человеку природой даны две почки, позволяет пересадить примерно одной трети реципиентов почку от живого донора. Для других пересадок требуется трупный орган. Нехватка трупных органов сильно ограничивает пересадку органов и тканей, так как приемлемы только доноры со смертью мозга (с работающим сердцем), и только около 1% умирающих пациентов соответствуют существующим критериям отбора доноров. При трансплантации почки необходимо учитывать такие критерии, как нормальная функция почек, исходя из показателей креатинина плазмы, анализа мочи, диуреза, а также проведение массивной регидратации для купирования прсрснальной азотемии [3].
В большинстве центров предпочитают выполнять пересадку почки в течение ишемического периода (периода, в который почка выключена из кровотока), составляющего 24—36 ч. В тех случаях, когда имеются трансплантаты от живых доноров, хирургическое вмешательство у донора и реципиента выполняется одновременно, и ишемический период редко превышает несколько часов. Успешная пересадка почки может быть выполнена и после ишемического периода длительностью 48-60 ч, по вероятность нарушения и даже отсутствия функции почки увеличивается, если его продолжительность превысила 24-36 ч [37].
Для реципиентов единственными абсолютными противопоказаниями к пересадке являются активный инфекционный или злокачественный процессы, которые невозможно адекватно контролировать, тяжелое расстройство питания, тяжелое системное заболевание или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, особенно у больных диабетом.
Обычным материалом для трансплантации служат криоконсервированные органы, полученные вскоре после смерти. В передовых странах существуют межнациональные банки органов, и при возникновении необходимости в пересадках на основании компьютерного анализа подбирается донор с максимальной степенью совместимости. При
14
этом учитываются антигены основных HLA-локусов - DR, DP, DQ, А, В, С. Установлено, что решающее значение для достижения успеха трансплантации играет совместимость по генам HLA I класса, особенно DR-генам. Среди продуктов генов I класса наибольшее значение имеют антигены HLA-В. Показано, что при полной совместимости по генам DR и В и применении адекватной иммуносупрессии приживление трупной почки в течение года наблюдается в 90% случаев, тогда как при максимальной несовместимости по этим генам (различие по 4 аллелям) и той же иммуносупрессивной терапии - в 70% случаев [144].
1.1.2. Реакция отторжения трансплантата
Участие иммунной системы в отторжении чужеродной ткани впервые продемонстрировал английский иммунолог П. Медавар в 1945 году. При пересадке кожного лоскута от одного кролика другому им были обнаружены антитела у реципиента, специфичные к антигенам донора. Эти первые наблюдения явились отправной точкой для формирования одного из разделов иммунологических исследований - трансплантационной иммунологии. В самом названии феномена - трансплантационный иммунитет - скрыты как иммунологическая природа явления, так и объект действия иммуных механизмов - трансплантируемый материал. Включение таких механизмов в реализацию феномена a priori определяет наличие антигенных различий между трансплантатом и хозяином, воспринявшим данный трансплантат [14].
При проведении традиционной иммуносупрессивной терапии к группе риска относятся больные с первым типом сахарного диабета, больные с повторным трансплантатом или с плохой совместимостью с почкой донора, а также больные старше 60 лет [5].
Для возникновения реакции отторжения требуется ряд условий. Во-первых, пересаженный орган должен быть антигенным для реципиента, т.е. обладать чужеродными для него антигенами HLA, стимулирующими
15
- Київ+380960830922